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全基因组外显子测序技术在遗传性纤维蛋白原异常家系致病基因的克隆鉴定中的应用
目的：研究采用全基因组外显子测序技术在遗传性纤维蛋白原异常家系致病基因鉴定中的应用价值。方法采集12例遗传性纤维蛋白原异常患者及其核心家庭成员外周血检测凝血指标，并提取其基因组DNA进行全基因组外显子测序，分析测序结果，探讨遗传性纤维蛋白原异常的分子机制。结果全基因组外显子测序结果显示：先证者A1、A4以及B2均为FGA基因g.1233G>A突变，A1的妹妹、A4的父亲以及B2的母亲均携带有相同的突变；A2、A7、B4和B5均为FGG基因g.10819G>A突变，家系成员中A2的母亲和外婆、A7的姐姐和女儿、B4的母亲和B5的母亲均携带有相同的突变；A3、A5、A6、B1和B3及其相关亲属共10例携带有FGB基因g.9692A>G突变。先证者及家系主要成员中发生Fg基因突变的成员APTT、PT和TT均明显延长，但Fg活性显著降低。结论遗传性纤维蛋白原异常可由多种Fg基因外显子突变导致，FGB和FGG外显子突变较为常见。
关键词： 遗传性纤维蛋白原异常 全基因组外显子测序 家系致病基因 基因突变 -
家族性非髓样甲状腺癌候选致病基因的研究及展望
家族性非髓样甲状腺癌为一级亲属中有2例或2例以上甲状腺滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌患者的家族，并排除甲状腺癌致病因素暴露史。家族性非髓样甲状腺癌是一种常见的肿瘤性遗传病。与散发性非髓样甲状腺癌相比，家族性非髓样甲状腺癌发病年龄更低，发病率更高且转移率更高。因此，一般认为家族性非髓样甲状腺癌的预后更差。尽管已有部分报道，但家族性非髓样甲状腺癌的致病基因尚未明确。全基因组外显子测序技术以其快速、高通量以及低成本而被广泛应用，因此适用于寻找家族性非髓样甲状腺癌的致病基因或易感基因。
关键词： 家族性非髓样甲状腺癌 致癌基因 全基因组外显子测序 -
全外显子组测序发现FUT6基因在1例糖尿病肾病中的终止突变
目的:检测与糖尿病肾病相关的致病基因.方法:应用外显子捕获技术和高通量测序技术对1例临床病理确诊的糖尿病肾病患者的全基因组外显子进行测序,将测序数据筛选出的可能对基因功能有影响的非同义突变和剪切位点突变,与公共数据库YH、dbSNP129、8HapMapexome和dbSNP thousands genome进行对比过滤,然后对筛选出的候选基因进行免疫组化染色研究其表达量的变化.结果:通过数据的对比过滤,共发现509个突变位点,其中包括497个错义突变和12个无义突变.发生无义突变并且在肾脏高表达的基因有ANKRD35、ACSM2A、FUT6和HAAO.其中FUT6基因的315TAC＞TAA,氨基酸残基由酪氨酸突变为终止密码子,免疫组化证实FUT6在该患者的肾活检组织中表达量减少.结论:糖尿病肾病患者中发现FUT6基因终止突变及其表达的显著降低,提示FUT6可能与糖尿病肾病的发病有关.
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外显子测序在不明原因智力障碍病因学研究的应用进展
智力障碍是一种具有显著的遗传异质性疾病,目前仍有超过半数的患者病因未明.自全外显子测序技术应用于智力障碍疾病以来,逐渐形成了一套较成熟的工作流程图,并且首次发现了部分重要的致病基因.该文主要针对全外显子测序在散发的、不明原因的智力障碍患者中的应用及其优缺点进行综述.
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全基因组外显子测序在单基因病中的研究进展
全基因组外显子测序是一种将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法.由于其具有对常见和罕见变异高灵敏度,仅需要对1％的基因组(外显子区域)进行测序等优点,促使全基因组外显子测序成为鉴定单基因病致病基因的有效策略,对单基因病发病机制、诊断、治疗及预防有重要意义.本文就全基因组外显子测序技术的技术原理、单基因病中的研究进展作一综述,为全基因组外显子测序在单基因病研究应用提供理论指导.
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从胚胎发育说起——垂体柄中断综合征的基因研究进展
垂体柄中断综合征(pituitary stalk interruption syndrome,PSIS)是近些年来内分泌领域较新发现的一种罕见病,主要临床特点是垂体发育异常,如垂体柄缺失或纤细、后叶异位和垂体前叶发育不同,以及由于下丘脑分泌的一系列促激素释放激素无法发挥应有的生理学作用而引发不同程度的垂体前叶功能异常.本文立足于从基因角度入手,概述其在胚胎发育过程中的影响,并简要介绍全基因组外显子测序技术目前针对该疾病的研究现状.
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冠心病基因组学方法研究进展
冠心病（CHD）是导致全球人群死亡和致残的首要原因之一，其遗传发病机制一直备受关注。CHD 遗传发病机制的基因组学研究常用方法分为连锁分析、关联分析、全基因组外显子测序三种。连锁分析能发现部分CHD 的致病基因，但精确定位性差，与 CHD 相关研究较少。关联分析，特别是全基因组关联分析可弥补连锁分析的不足，在 CHD 基因组学研究方面取得了突破性进展，但也存在研究样本量大、遗传度丢失等缺点。全基因组外显子测序具有高通量、高精度、低成本的优点，是研究 CHD 遗传发病机制的一种较好方法。
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免疫基因稀有变异与精神分裂症相关性
目的 探究免疫基因稀有变异累积与精神分裂症病因学机制的相关性.方法 对94例首发精神分裂症患者和134名正常对照进行全基因组外显子测序,并从Reactome数据库中获得与免疫相关的生物通路.应用KGGseq软件对测序数据进行质量控制以及探究稀有变异与精神分裂症病理机制的相关性.结果 TYK2基因(P<0.0)以及4个生物通路(AUTOIMMUNE_THYROID_DISEASE(P=0.001)、TRANSLOCATION_OF_ZAP_70_TO_ IMMUNOLOGICAL_SYNAPSE(P=0.016)、Disease(P=0.034)、Adaptive Immune System(P=0.021))与精神分裂症相关.结论 免疫通路可能与精神分裂病因学机制相关,但需要在后续更大的样本中进一步验证.
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全基因组外显子测序捕获黏多糖贮积症Ⅶ型的致病基因 GUSB
目的：鉴定黏多糖贮积症Ⅶ型患者的致病基因，为产前诊断提供新的方法。方法应用全基因外显子组技术捕获该患者致病基因，结合现代生物信息学方法，采用Sanger测序验证基因突变位点是否存在该患者家系成员和健康人基因组内。结果发现该患者基因β‐葡萄糖醛酸酶（G U SB ）（g ．65444706G＞A ）突变，健康人未见该突变，该碱基的突变导致苏氨酸变成丝氨酸，从而导致GUSB活性缺乏或GUSB量的不足。结论基因GUSB （g ．65444706G＞A ）突变是该患者的致病基因，全基因组外显子测序能解决传统定位克隆技术常常面临该病家系患者太少、病例散发、基因位点的异质性、外显不全及候选基因太多等难题，为该病产前诊断提供了新的途径。
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乳腺癌的遗传易感性
乳腺癌作为全球女性发病率高的恶性肿瘤,近年来对其发生发展的研究日益增多及深入.众多研究者运用全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)以及测序技术,发现并鉴定出了多个乳腺癌的易感基因及位点,为乳腺癌发病机制的研究提供了重要的线索.为了发现更多的乳腺癌易感基因及位点,研究者不再局限于单一的研究方法,而是联合运用多种研究方法来进行乳腺癌的遗传易感性研究.本文详细介绍这些研究方法及应用在乳腺癌易感基因研究中的进展.
