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咪唑啉受体及其对阿片药理作用的调节机制
用稳定转染咪唑啉1型受体(I1R)的细胞(CHO-I1),对I1R信号转导途径进行了初步研究.首次直接证实I1R的信号转导途径与活化PC-PLC继而产生DAG,其后引起丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)酶促级联反应过程有关.采用共同稳定表达μ阿片受体(MOR)和I1R的CHO细胞表达系统(CHO-μ/I1细胞),对I1R在受体后水平抑制吗啡依赖的可能分子机制进行了研究.首次提供了胍丁胺通过作用于I1R而抑制吗啡依赖的直接实验证据,其分子机制可能主要是胍丁胺激活I1R抑制吗啡慢性处理时cAMP通路和Ca2+信号通路代偿性适应而抑制吗啡依赖的形成.
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帕金森氏病中的异常可塑性和习得性动作抑制
帕金森氏病是一种进行性的神经退行性运动障碍疾病,其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的严重丢失.黑质多巴胺神经元的投射区域为背侧纹状体(多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体).根据经典模型,激活纹状体中型多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)上的多巴胺受体调节它们内在的兴奋性.在Go/NoGo调控中,激活D1受体可增强“Go”直接通路的MSNs的兴奋性,而激活D2受体则可降低“NoGo”间接通路的MSNs兴奋性.因此,多巴胺升高既可增强Go通路的反应性,同时又可降低NoGo通路的反应性.这两种机制均可导致运动输出的增强.相反地,减少多巴胺则更倾向于增强抑制性的“NoGo”通路.因此,多巴胺对于运动表现首先具有直接的、实时的调控作用.然而,除了实时调控MSNs的内在兴奋性外,多巴胺尚具有调控皮层-纹状体可塑性的功能,进而对皮层-纹状体通路产生潜在的、累积性的、持久的改变.我们的研究显示,阻断多巴胺在直接损害运动表现的同时,也介导了NoGo学习(一种习得性动作抑制),从而使得运动能力逐渐恶化.这种恶化是潜在的、累积性的和持久的.NoGo学习是D2受体依赖的,它是一种经验依赖性及任务特异性的学习.NoGo学习与“学习过程被阻断”不同,因为NoGo学习对未来运动的损害甚至在多巴胺水平恢复后仍然存在.近,我们的研究数据表明,在缺乏多巴胺时,NoGo学习起源于皮层-纹状体间接通路中突触的LTP增加,很大程度上参与了形成帕金森样的运动障碍.我们的研究指出了一种针对帕金森氏病的新型治疗策略:即直接针对信号分子来调控皮层-纹状体可塑性(如cAMP通路从及其下游信号分子),进而防止由于多巴胺去神经调控产生的异常可塑性.
