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PARP抑制剂olaparib
olaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,能选择性地作用于BRCA突变阳性的肿瘤细胞,利用“协同致死性”机制使肿瘤细胞因双链DNA损伤无法修复而死亡.2014年12月,欧盟和美国先后批准其上市,用于治疗BRCA基因突变阳性的晚期卵巢癌患者,疗效显著,不良反应少,患者短期耐受性良好,具有广泛的应用前景.现对其药理作用、药动学、药物相互作用、临床试验以及不良反应等方面进行综述.
关键词： olaparib 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 卵巢癌 -
PARP-1抑制剂下调SIRT1基因表达诱导非小细胞肺癌A549细胞凋亡的机制
目的 观察PARP-1抑制剂Olaparib对非小细胞肺癌A549细胞凋亡的影响及可能机制.方法 常规培养A549细胞,分别给予不同剂量Olaparib(0、5、10、20、50μmol/L)和(或)SIRT1激动剂SRT1720(1μmol/L)、SIRT1抑制剂EX527(1μmol/L)处理24 h,MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,Western-blot检测细胞SIRT1及凋亡相关基因表达.结果 Olaparib处理A549细胞24 h后,细胞存活率、SIRT1及抗凋亡基因Bcl-2蛋白表达逐渐降低,凋亡率及促凋亡基因Bax、Caspase-3蛋白表达逐渐增加,呈剂量依赖性(P<0.05).单独给予EX527处理A549细胞能够模拟Olaparib的上述作用(P<0.05),但SRT1720和Olaparib联合组能够拮抗Olaparib的上述作用(P<0.05).结论 PARP-1抑制剂Olaparib通过下调SIRT1基因表达抑制A549细胞增殖,并诱导其凋亡.
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奥拉帕尼治疗DNA修复缺陷的转移性膀胱尿路上皮肿瘤的临床研究
目的 探讨多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕尼用于治疗DNA修复缺陷的转移性膀胱尿路上皮肿瘤(MBUC)的临床应用.方法 选取2015年2月至201 5年9月于抚顺市中医院及盛京医院泌尿外科就诊的MBUC患者100例,根据第二代基因组测序、外显子和转录组分析以及数字PCR检测结果分为DNA修复正常组和DNA修复缺陷组,给予两组患者奥拉帕尼,隔日1次,每次400 mg.分别于治疗1周、2周、4周和8周末比较两组患者血清前列腺特异抗原(PSA)水平、血浆循环肿瘤细胞(CTC)数量,观察并记录两组总生存率和不良反应发生情况.结果 DNA修复缺陷组治疗l周、2周、4周和8周末,血清PSA水平分别为(25.18±10.31)、(16.58±6.47)、(13.26±5.49)和(11.46±6.47) ng/ml,每7.5 ml血浆中所含CTC数量分别为(85.25±2.55)、(80.35±2.25)、(78.38±3.26)和(75.25±3.45)个,均显著低于同时间点的DNA修复正常组,差异均具有统计学意义(P＜0.05).与治疗1周相比,DNA修复缺陷组治疗2周、4周和8周末血清PSA水平和CTC数量均显著降低,差异均具有统计学意义(P＜0.05).从治疗第2周开始,DNA修复缺陷组的总生存率显著高于同时间点的DNA修复正常组,差异均具有统计学意义(P＜0.05).但两组不良反应发生率相似,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 奥拉帕尼可显著降低DNA修复缺陷MBUC患者的血清PSA水平和血浆CTC数量,患者总生存率较高.
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The New England Journal of Medicine:Olaparib,前列腺癌精准治疗里程碑
一项重要的新的临床试验证实,初研发用于治疗罹患遗传性癌症妇女的一种开拓性药物,也可以让晚期前列腺癌患者受益.这一试验是前列腺癌治疗的一个里程碑,它第一次证实了“精准医疗”——采取与患者肿瘤特殊遗传特征相匹配的疗法对前列腺癌有好处.试验结果近由英国癌症研究院和皇家Marsden NHS信托基金会的研究人员领导的一个国际团队发表在《新英格兰医学杂志》(MATEO J,CARREIRA S,SANDHU S,et al.the New Eng J Med,2015,373:1697-1708)上.
