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自噬对Nrf2/ARE通路的调控及在肝脏疾病中的作用
近年来国内外基础与临床研究表明,自噬及Nrf2与肝脏疾病有密切的联系.此外,自噬和Nrf2在分子水平存在广泛联系,使两者相互作用,共同干预肝脏疾病的发展.且现代研究表明,自噬活性的改变,可以引起Nrf2/ARE通路的变化,这进一步提示自噬对Nrf2/ARE信号通路存在着调控作用.本文重点介绍了Nrf2/ARE通路与自噬的基本功能、激活及调控机制之间的联系,及其在肝脏疾病中的作用,以期为临床预防及治疗肝脏疾病提供新的思路.
关键词： 自噬 P62蛋白 Nrf2/ARE通路 肝脏疾病 -
自噬在肝癌发生发展中的作用
自噬是细胞“自我消化”的一系列生化过程,是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解,以满足“自我需求”.自噬参与了肝癌的发生发展,其机制相当复杂,涉及到包括p62、活性氧簇、Nrf2/Keap1通路以及肿瘤相关巨噬细胞等一系列成分.本文针对自噬在肝癌发生发展中的作用进行综述,概括近年来在该领域的研究进展.
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多种细胞自噬调节剂对自噬标记物LC3Ⅱ及p62表达的影响
利用Western杂交检测自噬标记物LC3Ⅱ和p62的表达是评价细胞自噬活性的常用方法.为了比较作用于不同靶点的细胞自噬调节剂对LC3Ⅱ和p62表达的影响,分别利用以mTOR依赖或非依赖方式活化细胞自噬的雷帕霉素或海藻糖、抑制自噬起始的3-甲基腺嘌呤、抑制自噬小体与溶酶体融合的巴弗洛霉素A1 以及抑制溶酶体酶活性的E64d和pepstatin A处理HEK293细胞,通过Western杂交检测LC3Ⅱ和p62的表达.结果显示,雷帕霉素增强LC3I向LC3Ⅱ转化,促进p62 降解,而海藻糖仅引起LC3Ⅱ表达的上调;阻断细胞自噬过程各个阶段均导致LC3Ⅱ和p62 堆积,并呈现出剂量和时间依赖性.这些结果提示尽管LC3Ⅱ和p62均为自噬标记物,但不同的调节剂对其表达的调控存在差异.
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胆囊癌组织P62蛋白的表达及其与血管生成关系
目的:检测胆囊癌组织中P62蛋白、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达和微血管密度(MVD),探讨它们的相互关系,以及与胆囊癌临床病理特征的关系.方法:41例胆囊癌和22例慢性胆囊炎组织中,P62蛋白和bFGF的表达用SP免疫组化染色法进行检测.胆囊癌组织中MVD用抗CD34单抗(mAb)做SP免疫组化染色进行检测.结果:41例胆囊癌组织中,P62和bFGF表达阳性率分别为63.4%和75.6%,均高于22例慢性胆囊炎组织(P＜0.01).P62的表达与胆囊癌淋巴结转移有关(P＜0.05),与癌组织的分级、临床分期无显著关系.bFGF的表达与胆囊癌临床病理分期及组织学分级有关(P＜0.05),而与淋巴结转移无显著关系.P62表达率与bFGF表达率呈正相关关系(r=0.521;P＜0.01).两者的表达均与患者的年龄、性别、肿瘤的种类、是否伴有胆囊结石无关.胆囊癌组织中MVD明显高于慢性胆囊炎组织(P＜0.01).P62及bFGF表达阳性组织MVD高于表达阴性组织(分别P＜0.05和P＜0.01).MVD与胆囊癌的Nevin分期及淋巴结转移有关(P＜0.01),与患者的年龄、性别、肿瘤种类、分化程度以及是否伴有胆囊结石无关.结论:P62蛋白及bFGF的表达与胆囊癌组织中血管的生成相关,在胆囊癌的发生和发展过程中可能具有重要作用,对胆囊癌的诊治可能具有参考意义.
关键词： 胆囊肿瘤 P62蛋白 碱性成纤维细胞生长因子 免疫组化染色
