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3,6-二酰氨基吨酮衍生物的设计、合成及生物活性研究
本文报道了一类以G-四联体为靶点的新型3,6-二酰氨基吨酮衍生物的设计、合成及活性研究.分子对接显示该系列化合物均以π-π堆积和沟槽插入相结合的方式作用于人端粒G-四联体,且这一结合方式经荧光光谱与紫外光谱证实,并在荧光滴定中发现化合物10c和10d对于四联体DNA具有较强的亲和力和选择性.随后经MTT法测试了筛选的化合物对三种人癌细胞株的体外抗增殖活性,其半数抑制率达到了微摩尔级.另外,PCR stop实验表明化合物10c和10d能够有效抑制端粒酶的扩增能力.
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以G-四联体为靶点的卟啉类及其金属配合物抗肿瘤作用的研究进展
端粒作为一种生物钟,决定着细胞的增殖能力和细胞寿命.细胞每分裂一次,端粒DNA就会缩短一次,直至缩短到一定程度而终止分裂走向衰亡.同时,端粒酶则可以延伸端粒DNA来维持细胞的分裂能力.G-四联体是端粒DNA存在的一种特殊结构,可以有效阻止端粒酶与端粒相结合延伸端粒的过程.因此,只要促进G-四联体的形成或维持G-四联体的结构稳定就可以起到端粒酶抑制剂的作用,从而加速肿瘤细胞的凋亡.
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端粒酶抑制剂研究进展
端粒酶是一种特殊的逆转录酶,能以自身的RNA为模板,反转录成端粒的重复单元TTAGGG加到人染色体末端,阻止端粒随细胞分裂而缩短,使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞,导致人类肿瘤的发生.以端粒酶为靶点,可以有多种治疗途径,本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及进展,重点对新型的寡核苷酸类及G-四联体稳定剂类端粒酶抑制剂进行介绍.
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阿霉素作为G-四联体配体对Tca8113细胞影响的研究
目的:观察阿霉素作为G-四联体配体对Tca8113细胞端粒酶活性、增殖及凋亡的影响,探讨G-四联体结构生物学功能.方法:通过TRAP法和改良TRAP-G4法,分析阿霉素对Tca8113细胞端粒酶介导的端粒延伸反应的影响.研究分2个实验组进行,用药组培养液含2.5μmol/L阿霉素,非用药组培养液加相应体积生理盐水,细胞培养1、3、5和7d后,利用TRAP法检测其端粒酶活性;流式细胞仪分析其细胞周期和凋亡率,并对2实验组间凋亡率进行t检验;Giemsa染色和SA-β-gal染色观察凋亡和衰老细胞.结果:TRAP和改良TRAP-G4检测表明,阿霉素通过诱导G4形成抑制Tca8113细胞端粒酶介导的端粒延伸反应.在2.5μmol/L阿霉素作用下,Tca8113细胞端粒酶活性在3d后出现降低;用药组细胞增殖受抑制,停滞于G0-G1期和S期;所有观察期内2实验组间细胞凋亡率差异有统计学意义(P＜0.05);用药组出现衰老和凋亡细胞.结论:阿霉素诱导G-四联体形成,可抑制Tca8113细胞端粒酶活性,降低其增殖活性,促进衰老和凋亡发生.
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阿霉素对端粒序列及其相似物电泳迁移速度的影响
目的 观察阿霉素对端粒序列d(TTAGGG)不同重复次数以及与其具有相似结构的单核苷酸序列二级结构的影响,探讨阿霉素诱导端粒复重序列d(TTAGGG)n形成鸟嘌呤四联体的机制.方法 人工化学合成线性单核苷酸序列d(TTAGGG)、d (TTAGGG)2、d(TTAGGG)3、d(TTAGGG)4、d(TTAGGG)5、d(TTGGAG)4、d(TGTAGG)4、d(TAGGTG)、d(TTGAGG)4；用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳法观察不同浓度阿霉素(0、1.25、2.5、5.0μg/mL)对端粒重复序列d(TTAGGG)4电泳迁移速度的影响；观察5.0μg/mL阿霉素对d(TTAGGG)、d(TTAGGG)2、d(TTAGG)3、d(TTAGGG)4、d(TTAGGG)5电泳迁移速度的影响；观察5.0 μg/mL阿霉素对d(TTAGGG)4、d(TTGGAG)4 、d(TGTAGG)4、d(TAGGTG)4 、d(TTGAGG)4电泳迁移速度的影响.结果 随着阿霉素的浓度的提高,端粒重复序列d(TTAGGG)4电泳迁移速度也随之加快；阿霉素可使端粒重复序列d(TTAGGG)4、d(TTAGGG)5序列的二级结构发生改变,从而加快其电泳迁移的速度,对d(TTAGGG)、d(TTAGGG)2、d(TTAGGG)3的电泳迁移速度没有影响；阿霉素可对含有GGG碱基排列的端粒重复序列发生电泳迁移速度的加快,而对无GGG碱基排列的端粒序列类似物的电泳迁移没有影响.结论 在阿霉素存在条件下,端粒序列d(TTAGGG)n重复4次以上的寡核苷酸序列的电泳迁移速度加快,其二级结构的改变是迁移速度加快的主要原因,这种改变后形成的二级结构可能为G-四联体.
