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抗肿瘤药玫瑰树碱及其衍生物的合成和药理研究进展
玫瑰树碱(ellipticine)是一种来源于天然产物的细胞毒生物碱,具有抗肿瘤作用和抗艾滋病毒活性.自1959年首次被分离后,众多合成化学家设计并完成了玫瑰树碱的全合成路线.本文根据起始原料的不同对玫瑰树碱及衍生物的合成方法进行了综述,同时探讨了该类化合物的抗肿瘤活性作用机制,还对玫瑰树碱的抗肿瘤的构效关系进行了总结.
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玫瑰树碱对脂多糖诱导RAW264.7细胞的炎症抑制作用
目的 探讨天然生物碱玫瑰树碱(ELL)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞株RAW264.7的炎症抑制作用及机制.方法 取对数生长期RAW264.7细胞,给予0.05、0.5、5μmol/L的ELL或10 mg/L的LPS单独或联合作用于细胞,同时设空白对照组;作用12 h后用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞上清液中炎性因子含量,确定ELL佳浓度用于后续实验.用10 mg/L的LPS刺激RAW264.7细胞致炎后,用5μmol/L的ELL进行干预,作用2、4、6、12 h时用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测细胞中炎性因子的mRNA表达;作用15 min、30 min、1 h、2 h时用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测核转录因子-κB p65(NF-κB p65)入核情况以及总蛋白的细胞外信号调节激酶(ERK)、p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、激活蛋白-1(AP-1)亚基c-fos和c-jun的磷酸化水平.结果 ① 用0.05、0.5、5μmol/L的ELL或10 mg/L的LPS作用于RAW264.7细胞后的增殖情况与空白对照组比较差异无统计学意义,说明该浓度范围内ELL对细胞无明显毒性,也不会因两种药物的相互作用而影响细胞的增殖能力.与空白对照组比较,LPS刺激后细胞上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平均明显升高;而不同浓度ELL可呈剂量依赖性地降低炎性因子水平,以5μmol/L的ELL抗炎效应更强.② 与空白对照组比较,LPS刺激后TNF-α、IL-6的mRNA表达水平显著升高,NF-κB p65入核增多,ERK、p38MAPK、JNK、c-fos、c-jun的磷酸化水平明显升高.而ELL可逆转TNF-α、IL-6的mRNA表达及JNK、c-fos、c-jun的磷酸化水平〔TNF-αmRNA(2-ΔCt):2 h为2.45±0.19比3.41±0.32,4 h为1.20±0.11比2.11±0.21,6 h为1.68±0.09比2.51±0.31;IL-6 mRNA(2-ΔCt):6 h为3.41±0.52比4.10±0.38,12 h为1.61±0.08比3.91±0.25;p-JNK/GAPDH:1 h为0.557±0.034比1.049±0.056,2 h为0.439±0.040比0.855±0.038;p-c-fos/GAPDH:1 h为0.158±0.030比0.741±0.035,2 h为0.156±0.015比0.932±0.030;p-c-jun/GAPDH:1 h为0.425±0.036比0.802±0.059,2 h为0.345±0.075比0.952±0.068;均P<0.05],但对NF-κB p65入核及ERK、p38MAPK的磷酸化水平无明显影响.结论 ELL可抑制LPS活化的RAW264.7细胞中IL-6、TNF-α生成,可能是通过抑制JNK-AP-1信号轴来实现的.
关键词： 玫瑰树碱 炎症 核转录因子-κB c-Jun氨基末端激酶 激活蛋白-1
