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尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究
目的 探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A(UGT1A)基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考. 方法 研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者.健康志愿者中男性169名,女性64名；平均年龄(25±5)岁.肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌59例；男性54例,女性142例；平均年龄(61±19)岁.采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1*6、UGT1A1* 28、UGT1A3*1、UGT1A3*2、UGT1A3*3、UGT1A3*4和UGT1A9* 22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度(OR)及95％置信区间表示. 结果 肿瘤患者UGT1A3*2基因型突变频率明显低于健康志愿者(50.3％比68.5％,P=0.014),而UGT1A3*3基因型突变频率明显高于健康志愿者(26.0％比6.2％,P=0.001).196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5％(95例),Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2％(22例)；Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0％(96例).UGT1A1*28位点野生型纯合子(WW)基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子(WM)+突变型纯合子(MM)基因型携带者[Ⅱ～Ⅳ度:40.4％(57/141)比69.1％(38/55),P=0.006；Ⅲ～Ⅳ度:5.7％(8/141)比25.5％(14/55),P=0.001]；UGT1A9* 22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM+ MM基因型携带者[26.2％(17/65)比47.6％(40/84),P=0.006;26.2％(17/65)比51.1％ (24/47),P=0.0057],未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义.Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关(OR=5.657,95％置信区间为4.782～ 7.245,P=0.039). 结论 UGT1A1*28和UGT1A9*22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险.
关键词： UGT1A 基因突变 伊立替康 迟发性腹泻 白细胞和(或)粒细胞减少
