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020 LXRs 与疾病
肝X受体(LXRs)是核受体超家族的成员,包括两种亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2).LXRs被配体激活后,与类固醇X受体(RXRs)形成异源二聚体,再与其靶基因的LXR调控元件结合,通过调节靶基因的转录,调控机体的代谢和炎症反应.
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代谢性核受体及其与代谢综合征的关系
代谢性核受体是一组与代谢调节相关的配体激活核受体转录因子,主要包括脂质过氧化物体增殖物激活受体(PPARs)、肝X受体(LXRs)和法尼酯衍生物X受体(FXRs)3种.它们在胰岛素敏感性、脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、血压调节、炎症、细胞生长和分化等过程中起着关键的调节作用,因而近年来倍受关注.越来越多的研究表明这3种核受体不仅与代谢综合征,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压和微白蛋白尿之间存在密切的关系,也在动脉粥样硬化的发生及发展中有重要的作用.本文就代谢性核受体的生物学活性和生理功能作一简述,并对其在代谢综合征发病机制中的作用进行重点讨论.
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肝核受体激动剂对人表皮鳞状细胞癌SCL-1细胞增殖作用的影响
目的 探讨肝核受体LXRs激动剂T0901317人表皮鳞状细胞癌SCL-1细胞增殖的影响及可能机制.方法 CCK-8法检测不同浓度T0901317(1.0、10.0、20.0μmol/L)作用SCL-1细胞24、48、72 h后细胞增殖率的变化.流式细胞仪检测不同浓度肝核受体激动剂对SCL-1细胞周期分布的影响.反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及免疫印迹试验(Western blot)检测肝核受体激动剂对细胞周期相关因子PCNA、p21、p27、CCND1表达水平的影响.结果 T0901317可明显抑制SCL-1细胞增殖,并呈现一定的时间和浓度依赖性;肝核受体激动剂作用于细胞株后,SCL-1细胞的G1期百分率上升,而S期、G2期百分率下降;且在一定浓度范围内导致细胞周期因子p21的mRNA及蛋白表达增加,而其他细胞周期相关因子表达未见明显变化.结论 肝核受体LXRs激动剂可能通过促进细胞周期调节负性因子p21的表达,导致细胞周期静息甚至停滞于G1期,从而抑制细胞增殖.
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调节胆固醇代谢的新药物靶点LXR
本文对细胞核受体LXRs(LiverX Receptors)及其天然和人工合成配体的发现进行了系统简介,着重描述了部分激动剂的药理作用,及其作为胆固醇代谢调节因子在疾病动物模型上的初步验证.LXR选择性激动剂可以对动脉粥样硬化和老年痴呆症的延缓及预防起积极作用,有潜力成为临床治疗药品.
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LXRs与糖尿病
核受体liver X receptors(LXRs)可抑制糖异生关键酶的表达,抑制肝糖异生,限制肝糖原输出,提高肝糖利用率.同时可促进葡萄糖转运子4的基因转录,提高外周组织对葡萄糖的摄取.因而在糖代谢过程中具有重要作用.此外,LXRs还通过调节胰岛素的合成和分泌、炎症因子的表达及糖皮质激素活性等方面影响糖尿病的发生、发展.因此,LXRs有望成为新的糖尿病治疗靶点.
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新型LXRs配体--环氧胆烷酸甲酯一类物的化学合成
目的合成两个新设计的具有环氧胆烷酸甲酯结构的化合物:3β-羟基-5α,6α-环氧胆烷酸甲酯、3β-羟基-5β,6β-环氧胆烷酸甲酯,以期从中发现新的LXRs亚型选择性配体.方法用我国丰富的甾体资源--猪去氧胆酸为原料,分别经三步和四步化学反应合成.结果以76%和42%的总收率合成了两个目标化合物,并经波谱分析证实.结论用高立体选择性高收率地成功合成了目标化合物.为研制治疗动脉粥样硬化等心脑血管疾病的新药打下了基础.
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LXRs在脂质代谢中的调节机制
LXRs是在脂代谢中是核心调控基因，参与调节脂类代谢的多种基因表达和促进胆固醇的外流，与胆固醇的内稳态密切相关；LXRs还有抑制炎症的作用。因此，LXR有抗动脉粥样硬化的作用。
