高盐饮食一直以来都被学术界持否定态度。曾有研究表明,高盐饮食会导致认知障碍。盐吃多了,伤心伤肝伤脑!但颠覆认知的是,盐吃多了,还能抗肿瘤???

  近日,南京大学等多单位合作在《Nature Communications》发表题为“High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation”的文章,发现高盐摄入可通过调节骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的活性来激活抗肿瘤免疫监测,从而抑制小鼠的肿瘤生长。

Nature Communications:高盐饮食可以抑制肿瘤生长

  01研究思路

  高盐饮食(HSD)会增加自身免疫性疾病的风险,免疫失调在肿瘤发展中起关键作用。然而,HSD与肿瘤发展之间的相关性仍不清楚。HSD可通过将肿瘤微环境中的MDSCs引发为免疫刺激表型来抑制肿瘤进展,因此给予HSD的小鼠中建立了两种同种异体移植肿瘤模型,并研究了HSD对肿瘤生长的影响。

  02研究结果

  1、高盐饮食可抑制小鼠移植瘤生长

  在雌性野生型C57BL/6和BABL/c小鼠上建立了2种移植瘤模型:B16F10细胞移植的小鼠黑色素瘤模型和4T1细胞移植的小鼠乳腺癌模型。

  饥饿1天后,皮下注射4T1或B16F10细胞,然后给这些小鼠喂养正常的盐饮食(NSD)或高盐饮食(HSD)。2种肿瘤模型的HSD喂养小鼠的肿瘤重量和大小均低于相应的NSD治疗小鼠,超过50%的HSD小鼠存活超过5周,而NSD小鼠在6周内死亡,提示HSD延长了肿瘤小鼠的存活率,而且HSD的作用不受性别的限制。

Nature Communications:高盐饮食可以抑制肿瘤生长

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  此外,发现HSD显著增加了小鼠的食物和水摄入量,但其体重并未受到HSD影响,但始终低于无瘤小鼠的体重。最后,发现NSD和HSD小鼠脾脏、肝脏或肾脏指数没有显著差异。

  同时,喂食HSD的小鼠并未表现出肝毒性或肾毒性,表现为血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)或肌酐水平缺乏差异。这些数据表明HSD抑制了体内移植瘤的生长。

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  2、HSD 诱导的体内促炎反应

  使用蛋白质组轮廓仪小鼠XL细胞因子阵列(Ray Biothech)测量了不同组织中细胞因子的水平。与NSD相比,HSD显著增加了IL-12p40和ICAM-1等多种促炎细胞因子的产生,降低了4T1荷瘤小鼠血清和肿瘤组织中IL-6、IL-10和粒-巨噬细胞共刺激因子(GM-CSF)的水平。

  此外,通过ELISA或qRT-PCR进一步验证肿瘤组织中IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平,发现HSD也增加了4T1肿瘤中IFN-γ和TNF-α的水平,B16F10肿瘤模型的结果与4T1模型相似。这些结果提示HSD抑制肿瘤生长的作用可能与免疫系统反应的改变有关。

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  3、HSD使PMN-MDSCs的功能转为促炎、抗肿瘤状态

  在B16F10或4T1肿瘤植入16天后,在CD45+细胞内,HSD显著减少了血液、脾脏,尤其是肿瘤组织中MDSCs(CD11b+Gr-1+细胞)的数量;HSD小鼠的这些组织中M-MDSCs明显少于两种肿瘤模型的NSD组小鼠,而PMN-MDSCs的百分比几乎没有差异。

  从NSD和HSD组小鼠的肿瘤组织中分离PMN-MDSCs,通过T细胞增殖试验表明,HSD组分离的PMN-MDSCs失去了抑制功能,甚至增强了T细胞增殖。最后,体外培养24小时后,HSD组细胞表达的TNF-α和ICAM-1比NSD高,前列腺素E2(PGE2)、Arg1、CCL2和CCL5比NSD低。这些表明HSD使PMN-MDSCs的功能由免疫抑制状态转为促炎、抗肿瘤状态。

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  4、HSD增强T细胞介导的抗肿瘤反应

  评估并比较HSD和NSD喂养小鼠的血液、脾脏和肿瘤组织中T细胞的总百分比,发现HSD使4T1和B16F10肿瘤模型中CD45+细胞内CD4+T和CD8+T细胞的频率增加了约50%。HSD喂养的小鼠肿瘤内CD4+和CD8+T细胞的增殖状态优于NSD喂养的小鼠。

  进一步证明,HSD喂养导致小鼠脾脏和肿瘤中产生IFN-γ的CD4+和CD8+T细胞的频率增加,表明这些肿瘤内T细胞处于高度激活状态。此外,在BABL/C-nu/nu小鼠中发现NSD组和HSD组的肿瘤生长指数(肿瘤重量和大小)没有差异,进一步证明T细胞介导的抗肿瘤反应是HSD诱导的抗肿瘤活性的关键。

Nature Communications:高盐饮食可以抑制肿瘤生长

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  5、HSD增强PD-1抑制的抗肿瘤活性

  单纯用HSD或抗PD-1抗体治疗可显著延缓研究模型中的肿瘤生长。然而,在4T1和B16F10模型中,HSD和抗PD-1抗体的联合应用获得了最高的肿瘤抑制反应。此外,HSD与抗PD-1的结合,抗体显著增加肿瘤组织中T细胞的浸润。

  这些数据表明,HSD是一种有希望的策略,以提高PD-1免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的疗效。

Nature Communications:高盐饮食可以抑制肿瘤生长

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  6、HSD调节p38/MAPK–NFAT5信号,促进M-MDSC乃至正常单核细胞的分化和功能转化

  使用抗Gr-1抗体的MDSC耗竭可以显著地消除HSD的抗肿瘤活性,HSD和抗Gr-1抗体的结合显示出与NSD治疗小鼠相似的肿瘤生长。结果提示,HSD通过调节MDSC的分化和功能,从而发挥抗肿瘤作用。从健康小鼠血液中分离出正常单核细胞(纯度大于95%),发现高盐能促进单核细胞向巨噬细胞的分化。

  然而,siRNA介导的单核细胞NFAT5基因敲除导致高盐诱导的巨噬细胞生成减少。这些结果表明,HSD通过激活p38/MAPK依赖的NFAT5,从而促进M-MDSC乃至正常单核细胞的分化和功能转化。

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  03结论

  研究人员发现高盐饮食可导致肿瘤组织中盐的显著积累,调节MDSC的分化和功能,恢复免疫监视,并最终延缓肿瘤的生长;进一步证实了p38依赖性NFAT5表达介导M-MDSCs向M1型巨噬细胞分化的机制。即使高盐饮食对健康有一定的负面影响,但此项研究发现高盐饮食具有强大的免疫调节潜能,这可能对癌症免疫治疗有进一步的意义。

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