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3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸的合成
前列腺增生症(BPH)是老年男性常见的疾病,也是导致男性排尿困难常见的病因.近年来研究发现,维持前列腺生长发育的是二氢睾酮(DHT),而不是以往所认为的睾酮(T),DHT含量升高引起了BPH[1].5α-还原酶抑制剂能通过抑制T转化为DHT而降低体内DHT水平,达到治疗BPH的目的.5α-还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症的一类新型特效药物,其中以Merck公司的非那雄胺(finasteride,Proscar)和SK&F公司的依立雄胺(epristeride)疗效为优.3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(1)为其合成中间体.本实验以孕甾酮为原料,以溴仿一步反应得到产物(1).合成路线如下.
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非那雄胺合成路线图解
非那雄胺(非那甾胺，finasteride,MK-906,1)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，其5 mg片剂由Merck & Co.以商品名Proscar(保列治)于1992年首次在英国上市。由于它对5α还原酶具有良好的抑制作用，故应用于良性前列腺增生的临床治疗［1～4］。1997年12月，其1 mg片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症［5，6］，商品名为Propecia，已先后在墨西哥、新西兰及美国等国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行［7］。 在早期的文献中，以孕烯醇酮为初始原料合成1一般须经过十步化学反应，见图1。 路线(1)：孕烯醇酮(2)经碘化、季铵化、醇解、Oppenauer氧化得到3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯(5)［1］，5水解生成3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸(6)［1］，氧化切断4位双键后氨解［2～4］，得到3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酸(8)［2～4］。再以醋酸为介质，铂催化选择性加氢，得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸(9)［2～4］。为使后续的酰胺化反应更容易进行，先用2，2′-二硫吡啶对9进行酯化，生成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯(10)［2～4］。再于THF中与叔丁胺进行酰胺化反应，得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(11)［2～4］。后用苯亚硒酸酐氧化脱去1，2位的氢得到1［2～4］。 路线(2)：即图示5→12→13→14→15→1的过程，先以合成9类似的方法或由9酯化合成14，再经Δ1脱氢、水解、酯化、酰胺化，得到1［2～4］。 近期的文献［8～11］对路线(2)进行了一些改进，有些避免了昂贵的2，2′-二硫吡啶的使用，有些还减少了反应步骤。 如16→→1的过程可由16先与二氯亚砜在催化量DMF的存在下进行酰氯化，再与叔丁胺反应制得1［8］。DMF的存在抑制了A环4位N上可能发生的副反应，并避免了2，2′-二硫吡啶的使用。 脱氢时可采用DDQ与N，N-二(三甲硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)的反应产物作为脱氢试剂［9］。 另一重大改进是在得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(15)后，在乙基溴化镁的存在下，与叔丁胺反应制得1［10］。这是经典的Bodroux反应［11］应用的又一实例。 此外，中国药科大学廖清江等对1及其类似物的合成也做了大量的研究工作［12，13］，并在降低合成成本方面取得了进展，如以溴仿反应取代吡啶的季铵盐反应［14］；以及先制备17β-酰胺，再改造A环［15］，这一颇具启发性的方法可概括为路线(3)。 路线(3)：在得到化合物6之后，先把17位的羟基转化为酰胺，再改造A环，A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(21)后，再以苯亚硒酸酐脱氢制得1［15］。由于把使用昂贵原料的脱氢反应放在后一步，使得合成成本显著降低。 本图解文献查阅截止至CA1996年126卷；Delphion Intellectual Property Network 2000-09；NIH期刊数据库MedLine 2000-10。
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氢化可的松半琥珀酸酯的合成
氢化可的松半琥珀酸酯(1)化学名11β，17α，21-三羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮21-半琥珀酸酯，为皮质激素类药，作用与醋酸可的松相似。老工艺以氢化可的松(2)为原料、以吡啶为催化剂及溶媒，反应24 h，制得1，收率79%。根据文献［1］，我们先改用Et3N为催化剂，THF为溶剂，25℃反应3.5 h。经多次试验均未达到其所报道的收率(95%)和质量。后结合文献［2］，改用DMAP为催化剂，以吡啶及乙酸乙酯为混合溶媒，反应4 h，收率达94.8%，质量符合USP23版的要求；比用DMAP为催化剂，以四氢呋喃为溶媒，收率略有提高(文献［1］，收率91.7%)。
