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特立氟胺的合成研究
特立氟胺(tefiflunomide),化学名:(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺,是一种二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂,为来氟米特的活性代谢产物,由赛诺菲一安万特公司开发,在Ⅱ期临床研究中用于复发型多发性硬化的治疗,目前正在开展Ⅲ期临床研究工作[1].国内也对特立氟胺开展研究,主要用于皮肤病的治疗[2].
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芬戈莫德和特立氟胺治疗复发缓解型多发性硬化的成本效果分析
目的 评价芬戈莫德和特立氟胺治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)患者的成本-效果.方法根据疾病进展情况,确定RRMS治疗发展过程分为EDSS 0-2.5、EDSS3-5.5、EDSS6-7.5、EDSS8-9.5、死亡5个状态,构建Markov状态转移模型.综合临床试验FREEDOMS及TOWER研究结果、其他公开发表的文献获取Markov状态转换模型中各状态间的转换概率、健康效用值及成本.建立Markov决策树,进行成本效果分析,并对结果进行一维敏感度分析.结果 芬戈莫德10年的成本为254,129美元,比特立氟胺多143,801美元;健康效果值为7.11质量调整生命年(QALYs),比特立氟胺少0.01 QALYs,两者的成本效果比分别为35,742美元/QALY和15,496美元/QALY.一维敏感度分析结果比较稳定,不影响分析结论.结论 与芬戈莫德比较,特立氟胺治疗方案更具成本效果.
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免疫调节剂特立氟胺的合成工艺改进
目的 改进二氢乳清酸脱氢酶抑制剂特立氟胺的合成工艺.方法 以氰乙酸和对三氟甲基苯胺为起始原料,采用一锅法制得中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺,该中间体与乙酰氯反应制得目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1 H-NMR、13C-NMR、MS谱确证.与文献报道的方法相比,该工艺路线提高了反应收率,降低了反应成本且反应条件温和,适合工业化生产,总收率为69.1％(以对三氟甲基苯胺计).
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特立氟胺经皮吸收贴剂的处方筛选和体内外相关性评价
目的 制备特立氟胺经皮吸收贴剂,评价其体内外经皮透过行为.方法 有机溶媒挥散法制备特立氟胺压敏胶分散型贴剂;采用水平双室扩散池,以离体兔皮为通透屏障,单因素考察法筛选贴剂系统中的压敏胶、载药量及促透剂;以家兔为实验动物,考察特立氟胺经皮吸收贴剂及注射液在体内的药动学行为,用HPLC法测定血药浓度,WinNonlin(R)软件求算药物动力学参数并进行体内外相关性评价.结果 特立氟胺贴剂优处方为DURO-TAK(R)1压敏胶,质量分数为10％的氮酮和2.75％的特立氟胺.体内结果表明血药浓度在(12.92±3.95)h达到峰值,达峰质量浓度为(5.44±1.36) mg·L-1,MRT(mean retention time,MRT)达(16.30 ±3.70)h,血药浓度可长时间维持;体内外相关系数为0.9822.结论 所制备的特立氟胺贴剂体内药物浓度平缓,体内外相关性良好.
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多发性硬化症的治疗新药--特立氟胺
特立氟胺是一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫调节作用，能抑制实验性变态反应性脑脊髓炎。2012年9月12日FDA批准口服药物特立氟胺用于治疗成人复发型多发性硬化症。本综述主要介绍其药物作用机制，药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。
关键词： 特立氟胺 多发性硬化症 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 -
特立氟胺微乳的制备及其体外透皮吸收研究
目的 制备特立氟胺微乳,考察其体外经皮渗透性能.方法 基于伪三元相图,以形成微乳的区域面积大小确定微乳佳处方比,制备特立氟胺微乳并考察其稳定性;利用Franz扩散池,进行离体鼠皮的透皮实验.比较0.1％、0.25％特立氟胺微乳与0.1％特立氟胺普通乳剂、水溶液的单位面积累积渗透量(Qn).结果 微乳的佳处方比为肉豆蔻酸异丙酯∶大豆磷脂∶无水乙醇∶双蒸水=42.12∶21.06∶21.06∶15.76.制备的微乳圆整,稳定性好,平均粒径在(35.18 ±0.28) nm,分布集中.4种样品的Q24h分别为157.82、357.76、65.15、17.27 μg/cm2.结论 制备的特立氟胺作微乳稳定性好,粒径适宜,经皮吸收作用强,有望制备其外用微乳制剂用于临床.
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特立氟胺治疗多发性硬化症的随机对照研究
多发性硬化症( multiple sclerosis,MS)是一种自身免疫性疾病,目前,尚没有有效的药物来治愈该病,临床多使用固醇类药物,但是难以取得满意的治疗效果,同时患者在治疗中不良反应较多[1].特立氟胺为近年来开发的一种新药,是治疗类风湿性关节炎的来氟米特的一种活性代谢产物,有临床研究显示,该药可用于MS的治疗.本院于2009年2月～2011年2月采用特立氟胺治疗25例多发性硬化症患者,取得了较好的效果,现报道如下.
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治疗复发性多发性硬化症新药——特立氟胺
复发性多发性硬化症(RMS)是一种中枢神经系统的慢性炎性自身免疫性疾病,女性发病率至少是男性的两倍.患者往往会出现疲倦、视力衰退、行走不稳、身体麻木、眩晕甚至小便失禁等问题,严重影响日常生活.在发病15年后、患者多需要辅具等装置,30%需以轮椅代步[1].磁共振如显示多发性脑白质缺损,则5年内患病率高达60%.此外,磁共振还可以反映多发性硬化症病情的严重性(脑白质内病灶的数量和大小与多发性硬化症状正相关),并能揭示亚临床隐匿性病灶(无临床症状的脱髓鞘病灶).
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特立氟胺治疗多发性硬化的 临床研究进展
近 20 年来,疾病修正疗法(disease-modifying therapy, DMT)逐渐成为多发性硬化(multiple sclerosis, MS)治疗的长期综合管理策略,旨在减少 MS 复发频率、减轻恶化的程度、延缓疾病自然进程并缓解患者临床症状、改善患者预后[1]. 早期MS 常用的DMT 手段以注射给药为主,如干扰素 β(interferon-β, IFN-β)、醋酸格拉默等,但注射给药途径的不便性在很大程度上限制了 MS 患者的应用人群,大大降低了长期用药的依从性, 约20％～46％的患者可能因此中断治疗[2].口服免疫调节剂如特立氟胺(teriflunomide)的研发大大提高了患者的治疗自我满意度与依从性.2012年, 特立氟胺成为首个在复发-缓解型MS 患者中获批上市的口服DMT类免疫调节剂,并逐渐成为MS的一线治疗选择. 本文回顾了特立氟胺在 MS 人群中的作用机制、研究历程与新临床数据,旨在为临床医生提供循证依据.
