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二氢乳清酸脱氢酶抑制剂前药的合成和稳定性及活性评价
本文以课题组前期发现的高活性DHODH抑制剂A为基础,依据前药合成策略,对其羧基进行酯化修饰得到12个前药分子,旨在优化化合物A的稳定性.分子水平抑制活性显示12个前药分子中只有A1～A5有微弱活性,与其作用机制和前药设计相符;随后评价了A1～A12在有机溶剂甲醇和pH为2.0、9.0的缓冲液中的稳定性,结果显示A12在甲醇中能较好的抑制先导分子内成环,A1～A8在酸性条件下易于水解,A9～A12在碱性条件易于水解;后评价了A1～A12的细胞增殖抑制活性,其中A12表现出很好活性,其IC50值为0.63μmol·L-1,与布奎那相当.这些结果为开展进一步体内活性研究奠定了基础.
关键词： 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 前药设计 药物稳定性 活性评价 -
多发性硬化症的治疗新药--特立氟胺
特立氟胺是一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫调节作用，能抑制实验性变态反应性脑脊髓炎。2012年9月12日FDA批准口服药物特立氟胺用于治疗成人复发型多发性硬化症。本综述主要介绍其药物作用机制，药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。
关键词： 特立氟胺 多发性硬化症 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 -
噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究
目的 应用三维定量构效关系(3D-QSAR)研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据.方法 针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)2种经典的方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系.结果 CoMFA模型的交叉验证系数q2为0.796,相关系数r2为0.978;CoMSIA模型的q2以及r2分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响.结论 该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础.
