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氟喹诺酮C-3杂环化合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究:环丙沙星双-噁二唑甲硫醚衍生物
为进一步探究发现抗肿瘤氟喹诺酮候选化合物的有效策略,用噁二唑杂环作为环丙沙星的羧基电子等排体得中间体C-3噁二唑硫醇(5),与噁二唑氯甲烷(6a-6h)缩合形成双噁二唑甲硫醚(7a-7h),再与碘甲烷成哌嗪季铵盐(8a-8h),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了体外对CHO、HL60和L1210 3种肿瘤细胞的生长抑制活性.初步的药理结果表明,哌嗪季铵盐(8)的活性高于相应游离碱(7)的活性.
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氟喹诺酮C-3稠杂环噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性(Ⅵ)
目的 为发现抗菌氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效修饰策略.方法 以均三唑为氧氟沙星C-3羧基的等排体、通过缩环合反应设计了C-3噻二唑并均三唑稠杂环目标化合物(5a ～5l,6a～6l).用元素分析和光谱数据确证化合物的结构,用MTT方法评价了目标化合物对体外培养的SMMC-7721、Capan-1和HL60 3种癌细胞株的抗增值活性.结果 合成了12个新型结构的C-3稠杂环目标化合物,体外抗肿瘤活性强于母体1和相应中间体硫醚酮5的活性,但弱于硫醚酮缩氨基硫脲化合物6的活性.结论 C-3稠杂环等排体的结构修饰值得进一步研究.
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恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性
目的 为发现氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法.方法 用噁二唑硫酮杂环替代恩诺沙星(1)C-3羧基,以曼尼希碱作为修饰侧链,设计合成了10个新的恩诺沙星C-3羧基等排体——噁二唑硫酮曼尼希碱目标化合物(4a-4j),其结构经元素分析和光谱数据确证.用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性.结果 目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性强于母体化合物1和中间体噁二唑酮3的活性,其中以哌嗪和对氟苯胺为胺供体目标化合物对SMMC-7721细胞的活性高于其他胺供体化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当.结论 噁二唑硫酮杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,用曼尼希碱侧链修饰可显著提高其抗肿瘤活性.
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恩诺沙星噁二唑类化合物的合成及抗肿瘤活性
目的 寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的结构修饰策略.方法 用噁二唑杂环作为恩诺沙星(化合物1)C-3羧基的等排体,设计合成了12个新的噁二唑类目标化合物(3a-3l),其结构经元素分析和光谱数据确证.用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性.结果 目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物(1)的活性.构效关系表明,苯环带羟基或氟原子或磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当.结论 氟喹诺酮C-3羧基并非是喹啉酮羧酸类抗肿瘤活性所必需的药效团,用噁二唑杂环替代可显著提高其抗肿瘤活性.
