首页 > 文献资料
-
乙醇-水溶液中非达霉素结晶工艺研究
目的:开发一种非达霉素晶体制备方法.方法:以乙醇-水为结晶溶剂,使用梅特勒-托利多结晶仪对结晶浓度、温度、搅拌速度及降温曲线进行优选.结果:在乙醇-水比例为70％,结晶温度为2～8℃,搅拌速度为5 ～ 10 r·min-1时,可以得到非达霉素晶体,该晶体的X射线粉末衍射光谱特征峰以2θ表示位于3.324,7.745,9.989,10.607,13.954,14.475,15.355,15.855,18.800,19.999,20.321,22.245,23.104,24.028,24.446处,熔点为153.7℃.结论:建立了一种非达霉素晶体的制备方法,该方法操作简单,溶剂易回收,适合工业化生产.
-
抗感染新药非达霉素的药理作用与临床评价
非达霉素( fidaxomicin)是一种新型的大环内酯类抗生素,适用于艰难梭菌相关性腹泻(clostridium difficile-associated diarrhea,CDAD)的治疗.本文参考美国FDA的相关资料,对非达霉素的药理作用、药动学、临床评价、安全性评价及药物相互作用等进行综述.
-
非达霉素与万古霉素治疗艰难梭菌感染的有效性和安全性比较:系统评价和荟萃分析
本文旨在比较非达霉素与万古霉素治疗艰难梭菌感染患者的安全性和有效性.通过计算机检索Pubmed、Emabse、Web of Science和Cochrane图书馆,纳入比较非达霉素与万古霉素治疗感染艰难梭菌安全性和有效性的随机对照研究.两位研究者独立提取数据.主要终点是临床治愈率,次要终点是艰难梭菌的复发率和终治愈率,采用Revman 5.1的Mantle-Haenszel固定效应模型进行Meta分析.结果共纳入两个大型随机对照研究.非达霉素和万古霉素的临床治愈率在意向性治疗组(OR-1.17,95％ CI 0.82-1.66,P-0.40)和治疗完成组(OR-1.24,95％ CI 0.80-1.92,P=0.34)无显著性差异.根据患者的年龄、状况、是否感染过CDI、感染的菌株类型、感染严重程度和合用抗生素的情况进行亚组分析,临床治愈率同样无显著性差异.非达霉素在意向性治疗组(OR=0.47,95％ CI 0.34-0.65,P＜0.00001)和治疗完成组(OR=0.45,95％ CI 0.31-0.62,P＜0.0001)显著降低艰难梭菌感染的复发率.非达霉素在意向性治疗组(OR=1.75,95％ CI 1.35-2.27,P＜0.0001)和治疗完成组(OR=1.86,95％ CI 1.40-2.47,P＜0.0001)显著提高患者的终治愈率.Meta分析结果提示,非达霉素的临床治愈率并不优于万古霉素,但是非达霉素可以显著降低艰难梭菌感染的复发率和显著提高终治愈率.因此非达霉素可能是治疗艰难梭菌感染的有效替代药物,尤其是在降低感染复发率和提高终治愈率方面.
-
甲硝唑联合利奈唑胺、非达霉素和万古霉素对艰难梭菌体外抗菌活性研究
目的 本研究旨在探讨甲硝唑与3种抗生素(利奈唑胺、非达霉素、万古霉素)分别联用对临床分离的艰难梭菌的体外抗菌活性,为临床联合用药提供实验依据.方法 将甲硝唑与其它3种抗菌药在体外单独以及联合应用作用于32株艰难梭菌菌株,采用琼脂二倍稀释法,测定低抑菌浓度(MIC)、计算部分抑菌浓度(FIC)指数,绘制杀菌曲线.评价甲硝唑与其它3种抗菌药物分别联合应用的体外抗菌活性.结果 利奈唑胺、非达霉素、万古霉素分别与甲硝唑在体外联合应用后,利奈唑胺和非达霉素联合用药后MIC值均比单独应用时下降,联合药敏指数均≤2;联合应用对艰难梭菌杀菌速度加快,杀菌作用增强.万古霉素联合甲硝唑MIC值无明显改变.结论 利奈唑胺、非达霉素分别与甲硝唑在体外联合均具有协同抗菌作用,能降低对艰难梭菌的MIC,而万古霉素联合甲硝唑MIC无明显改变.
-
非达霉素和万古霉素对黄金地鼠艰难梭菌相关性腹泻动物模型治疗效果的评价
目的 评价非达霉素和万古霉素对黄金地鼠艰难梭菌相关性腹泻动物模型的体内抗菌作用.方法 以4×107CFU/mL的艰难梭菌ATCC BAA-1870感染黄金地鼠后,用不同浓度的非达霉素(0.3、0.8和2.5 mg· kg-1·d-1)或者万古霉素(5 mg· kg-1·d-1)灌胃,观察给药后黄金地鼠的体质量变化和存活率.结果 在艰难梭菌ATCC BAA-1870感染后,用非达霉素和万古霉素治疗7d期间,动物生存率为100％.非达霉素(2.5 mg·kg-1·d-1)治疗组一直到观察终点生存率为100％,但是万古霉素组在观察第11天时出现感染复发并死亡,观察到30 d时生存率仅为20％.粪便培养显示非达霉素可以有效清除黄金地鼠粪便中的艰难梭菌.结论 非达霉素对高产毒艰难梭菌具有强效的体内抗菌作用,与目前临床常用万古霉素相比,其治疗复发率低,值得进一步在临床上试验.
-
治疗难辨梭菌感染的新18元大环内酯抗生素非达霉素
难辨梭菌感染（Clostridium dififcile infection, CDI）发病率正在升高，在有些国家已成为医院获得性感染主要致病菌之一。经典药物治疗是采用万古霉素和/或甲硝唑治疗，但近年随着甲硝唑耐药新突变株出现，临床对其处理日益困惑。2011年1月非达霉素获美国食品和药物管理局批准上市，为本病治疗开辟了新的治疗途径。本文就非达霉素药效学、药动学、安全性、药物相互作用以及临床应用进行了综合介绍，并对比了非达霉素与万古霉素在治疗CDI时药理作用等区别，供临床应用时参考。
-
非达霉素的菌种选育及发酵工艺优化
对产非达霉素的出发菌株桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)-18进行紫外(UV)和亚硝基胍(NTG)诱变,并通过链霉素抗性模型筛选,获得突变菌株D.aurantiacum N-61,非达霉素摇瓶发酵产量为1 141 mg/L.进一步优化该菌株在5L发酵罐上的培养工艺,通过调整发酵培养基处方(g/L),在乳糖75.0、甘油20.0、棉籽饼粉10.0、酵母粉10.0、CaCO34.0和MgSO4·7H2O 2.0的条件下,非达霉素产量达到3 343 mg/L.
-
非达霉素的分离纯化
开发了高纯度非达霉素的分离纯化工艺.采用中压色谱系统,以聚合物微球为载体,优化了微球类型和洗脱条件.结果显示,选用聚合物微球UniPS 30-300为色谱介质,洗脱剂为75％甲醇(含0.05％乙酸),上样量1.0g/100ml填料,纯化所得产品纯度≥95％,纯化收率≥60％.
-
艰难梭菌感染的治疗新药——非达霉素
非达霉素作为新型的大环内酯类抗生素,用于艰难梭菌感染的治疗.本文对非达霉素的化学结构、药理机制、抗菌活性、耐药机制、药动学性质、临床研究等方面作一综述.
-
甲硝唑与不同抗菌药物联合对艰难梭菌体外抗菌活性对比研究
目的 不同种类抗菌药物会以不同的作用机制对艰难梭菌(难辨梭状芽孢杆菌,clostridium difficile,CD)起效,因此联合用药在临床上比较常见.探讨甲硝唑与卡达唑胺、非达霉素、万古霉素分别联用对临床分离的CD的体外抗菌活性,为临床联合用药提供实验依据.方法 将甲硝唑与卡达唑胺、非达霉素、万古霉素在体外单独以及分别联用作用于32株CD菌株,采用琼脂二倍稀释法,测定低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)、计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration,FIC),绘制杀菌曲线.评价甲硝唑与其他3种抗菌药物分别联合应用的体外抗菌活性.结果 万古霉素与甲硝唑联合后18.8％为相加作用,无拮抗作用,MIC值无明显改变;卡达唑胺联合甲硝唑后89.1％为协同作用,卡达唑胺的MIC50、MIC90值分别下降为单用时的60.0％和50.0％;非达霉素联合甲硝唑后90.6％为协同作用,非达霉素的MIC50、MIC90值分别下降为单用时的50.0％和12.8％.结论 卡达唑胺、非达霉素分别与甲硝唑在体外联合均具有协同抗菌作用,能降低对CD的MIC,而万古霉素联合甲硝唑MIC无明显改变.
-
难辨梭菌感染诊治进展
难辨梭菌(clostridium difficile,CD)是院内获得性肠道感染及抗生素相关腹泻的首要病原体.在过去20年中,其所导致的难辨梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)在全球的发病率及严重程度明显增加,并产生了巨大的经济负担.鉴于此,许多医学科学工作者近年来进行了大量的相关研究,成果显著.本文就新近CDI相关流行病学、诊断方法、治疗及新型药物方面的进展进行综述.
-
无时滞非达霉素肠溶片的制备及溶出评价
目的:制备无时滞非达霉素肠溶片,考察其溶出特性.方法:采用湿法制粒工艺,通过正交实验进行片芯优化,以甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物为肠溶包衣材料,制备非达霉素肠溶片,以体外释放度为指标,考察其溶出行为.结果:片芯中羟丙甲纤维素和交联羧甲基纤维素钠的用量分别为1.2％和4.5％,微晶纤维素和淀粉的比例为3∶1,肠溶层共聚物的比例为50％时,制备的非达霉素肠溶片在pH 1.0盐酸中2h释放度小于10％,在pH4.5醋酸盐缓冲液中可以崩解释放,在pH6.8磷酸盐缓冲液中快速释放,10 min释放度大于60％.结论:制备的非达霉素肠溶片与普通肠溶片相比无时滞效应,有望进行工业化生产.
-
万古霉素和非达霉素对艰难梭菌体外抗菌活性的稳定性
目的 探讨万古霉素和非达霉素对艰难梭菌体外抗菌活性的稳定性.方法 采用体外多步诱导法对15株临床分离艰难梭菌菌株(其中核糖体分型HB1/RT001型2株,HB5/RT017型3株,HB6/RT012型3株,HB3型3株,HB24型1株,HB25型3株)以及5株标准艰难梭菌菌株(ATCC 700057、ATCC 1382、ATCC 9689、ATCC 43598和ATCC 1870)进行体外诱导试验,分别在含1/2倍MIC和1倍MIC万古霉素和非达霉素的强化布鲁氏血平板上传代20次后,采用琼脂稀释法测定诱导前后所有菌株的MIC值变化.结果 诱导前所有菌株对万古霉素的MIC范围在0.1 25～0.50μg/mL之间,诱导20代后MIC范围在0.50～2.00μg/mL之间;其中3株菌的MIC值出现4倍增长,13株菌的MIC值出现2倍增长.诱导前所有菌株对非达霉素的MIC范围在0.01 5～0.50 ug/mL之间,诱导后MIC范围在0.0075～0.50μg/mL,其中3株菌的MIC值出现8倍增长,4株菌的MIC值出现4倍增长.结论 万古霉素和非达霉素对艰难梭菌的体外抗菌活性的稳定性良好,不易产生继发性耐药.
-
应用常压室温等离子体诱变技术选育非达霉素高产菌株
目的 通过菌种诱变方法筛选获得非达霉素高产菌株.方法 以非达霉素产生菌N12W-396作为出发菌株,采用新型常压室温等离子技术(atmospheric and room temperature plasma,ARTP)结合非达霉素自身抗性处理诱变菌种,以摇瓶发酵液效价作为筛选指标.结果 与出发菌株相比,获得的高产突变株FD-13-194的摇瓶发酵能力提高了42.9％,且遗传性能稳定,在50L发酵罐中发酵208h非达霉素产量可达2612μg/mL.研究表明,ARTP佳的照射时间为300s,非达霉素抗性筛选的小抑菌浓度(MIC)为1800μg/mL.结论 常压室温等离子体诱变技术能够有效的作用于非达霉素产生菌,结合其自身产物抗性筛选是获得高产菌株的良好手段,有利于提高非达霉素的工业生产水平.
-
非达霉素产生菌氮离子注入诱变及其发酵培养基优化
目的 通过氮离子注入对游动放线菌(Actinoplanes deccanensis)SIIA-A2098进行诱变、筛选高产突变株,并采用响应面法对突变株的发酵培养基进行优化,以提高非达霉素产量.方法 采用多剂量氮离子注入对菌株SIIA-A2098进行诱变选育高产突变株.采用Plackett-Burman设计法筛选出影响突变株发酵的显著因素,然后采用CDD设计法分析优化显著影响因素参数.结果与结论 氮离子注入得到非达霉素高产突变株SIIA M3510,产量为92.8 μg/mL,是野生型菌株产量(11.5μg/mL)的8倍.Plackett-Burman设计法筛选出3个显著影响因素为葡萄糖、鱼粉蛋白胨和豆油,响应面法优化出它们的佳数值分别为2.919％、0.644％和1.078％.在此优化条件下,摇瓶非达霉素发酵产量达到约244.75μg/mL,较优化前提高40.04％.
-
非达霉素潜在有机杂质的纯化与结构鉴定
目的 分离和鉴定非达霉素潜在有机杂质,为其贮藏条件提供依据.方法 采用制备液相色谱技术,对经过热降解的非达霉素精粉中的潜在有机杂质进行分离制备,并通过核磁共振光谱和质谱分析鉴定杂质结构.结果 非达霉素精粉60℃条件下放置4个月,潜在有机杂质比例大于5.50％,使用UniSil C18(21.2mm×250mm,10μm)制备柱,以乙腈-0.5‰醋酸溶液(50:50,V/V)为洗脱剂进行制备,得到目标潜在杂质单体,经核磁共振光谱和质谱分析鉴定为8位羰基-非达霉素.结论 建立了非达霉素潜在有机杂质的制备方法,并进行了结构鉴定,为非达霉素贮藏条件的选择及安全性控制提供了参考.
-
高纯度非达霉素的制备
目的 开发一种高纯度非达霉素的制备工艺.方法 采用DAC50高压制备色谱系统,优化了制备工艺.结果 选用Kromasil C8作为色谱填料,洗脱剂为50％乙腈加0.1％甲酸,上样量为1.4～1.6g粗品,纯化后产品纯度≥99.5％,单杂≤0.10％,纯化收率在85％左右.结论 该工艺简单高效,适用于工业化规模生产.
-
非达霉素活性降解产物的制备
目的 制备非达霉素活性降解产物.方法 以非达霉素为起始原料,研究其活性降解产物的制备条件,并通过核磁共振波谱和质谱分析鉴定降解产物的结构.结果 非达霉素在碱性溶液中易发生水解反应,佳反应条件为:碱水浓度0.1～0.2mol/L,温度20℃～30℃,时间20～24h;水解产物经ODS纯化后色谱纯度大于98.5％;经核磁共振波谱和质谱分析鉴定为去丁酰化的非达霉素.结论 建立了非达霉素活性降解产物的制备方法,并进行了结构鉴定,为其进一步研究提供了参考.
-
树脂吸附法分离纯化非达霉素的研究
目的 研究大孔吸附树脂分离纯化非达霉素的工艺条件.方法 以非达霉素的吸附量为考察指标,从中筛选树脂;并对吸附及解吸条件进行优化,得到适宜的纯化操作条件.结果 HZ816树脂为佳吸附剂,优化的条件为吸附流速为2BV/h,解吸剂为80％的乙醇-水溶液.在此实验条件下所得产品纯度≥90％,收率≥60％.结论 HZ816树脂对非达霉素有较好的吸附分离性能,适合于非达霉素的提纯.
-
非达霉素粗品中杂质的分离与鉴定
目的 分离和鉴定非达霉素粗品中的杂质.方 法采用制备液相色谱技术对非达霉素粗品中的杂质进行分离提纯,并通过核磁共振波谱和质谱分析鉴定杂质的结构.结果 分离并鉴定了4个非达霉素杂质化合物,分别为非达霉素的有关化合物E、有关化合物K、有关化合物O和闰年霉素A4.结论 杂质化合物与非达霉素骨架结构一致,属同系列化合物,由非达霉素发酵代谢过程产生,为非达霉素的质量控制和安全性评价提供了技术支持.
