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5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在小鼠体内的组织分布
目的 研究5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在小鼠体内的组织分布特征.方法 15只雄性昆明小鼠随机分为3组,单剂量YL-0919(6 mg/kg)灌胃后,分别于2,5,60 min摘眼球取血,处死后解剖取组织.采用液相色谱串联质谱法测定YL-0919浓度.结果小鼠YL-0919灌胃后2 min即在小肠、胃和肝达到高值,其他组织在给药后5 min浓度达到高值,浓度由高到低依次为:小肠＞胃＞肝脏＞脂肪＞肾脏＞肺脏＞心脏＞脾脏＞血＞脑＞肌肉＞睾丸,60 min后各组织的药物浓度均降至较低水平.结论 YL-0919在小鼠体内的吸收和分布较快,药物入血后很快分布到体内各个组织中;药物在组织中的消除也较快,没有组织蓄积现象.
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双靶标新药YL-0919在比格犬体内的药代动力学研究
目的 研究5-HTIA受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在比格犬体内多次给药的药代动力学.方法 比格犬按1.5 mg ·kg -剂量灌胃给药,第1天和第5天各给药1次,第2～4天每大给药2次.采用LC-MS/MS法测定血浆中YL-0919浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数.结果 首次和末次口服YL-0919(1.5 mg ·kg-1)后,主要药代动力学参数为:Cmax分别为( 287.73±106.50)和(220.07±58.90) ng·ml-1；tmax分别为(1.10±0.55)和(0.95±0.67) h;t1/2z分别为(3.28±0.85)和(3.02±1.20) h;MRT(0～24)分别为(4.16±0.59)和(3.81±1.22)h；AUC(0-24)分别为(1242.10±462.27)和(922.29±345.29) ng·h·ml-1；AUC(0～∞)分别为(1251.23±464.03)和(938.57±350.30) ng·h·ml-1; CL2/F分别为(1.41±0.74)和(1.95±1.23) L·h-1·kg-1; Vz/F分别为(6.43±2.79)和(7.11±1.90)L·kg-1.经配对t检验,多次给药达稳态后除AUC(0-24)和AUC(0-∞)降低外,其余药动学参数差异均无统计学意义.结论 YL-0919在比格犬体内多次给药后无明显蓄积作用.
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抗抑郁候选新药YL-0919对慢性应激大鼠行为及海马树突复杂性的影响
目的：研究5-羟色胺1A受体(5-HT1A)部分激动和5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制双靶标抗抑郁候选新药YL-0919的抗抑郁作用及对树突复杂性的影响。方法每天从10种刺激中随机选1~2种连续4周建立大鼠慢性应激抑郁模型,每天应激前1 h 分别ig 给予氟西汀10 mg·kg－1, YL-09190.625,1.25和2.5 mg·kg－1。应激结束后第2天行开场实验观察水平运动和垂直运动,第4天行蔗糖饮水实验检测蔗糖偏嗜度,第5天行新奇抑制摄食实验检测摄食潜伏期；第6天取脑,高尔基染色法观察海马齿状回锥体神经元树突长度、分支数以及树突棘密度。结果慢性应激模型组大鼠水平运动和垂直运动显著降低,蔗糖偏嗜度显著降低,新奇抑制摄食潜伏期时间显著延长( P<0.01)。给予YL-09192.5 mg·kg－1或氟西汀10 mg·kg－1可显著逆转上述抑郁样行为改变；高尔基染色结果显示,与应激模型组比较,YL-09191.25和2.5 mg·kg－1或氟西汀10 mg·kg－1组海马齿状回锥体细胞树突长度分别显著增加24.3％,64.7％和76.0％( P<0.01),分支数分别显著增加38.0％,118.2％和109.1％( P<0.01),YL-09192.5 mg·kg－1或氟西汀10 mg·kg－1组树突棘密度分别显著增加20.5％和21.4％( P<0.05)。给予 YL-0919可显著增强树突复杂性。结论YL-0919的抗抑郁作用与保护海马齿状回锥体神经元树突结构可塑性,增强树突复杂性有关。
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液相色谱-串联质谱法研究YL-0919在小鼠体内的药动学(英文)
目的 建立测定小鼠血浆中YL-0919的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,并研究其在小鼠体内的药动学.方法 小鼠分别单剂量口服YL-0919不同剂量(2,6,18 mg·kg-1)后,于不同时间点采血,LC-MS/MS法测定血浆中YL-0919的浓度,并计算药动学参数.结果 YL-0919在2～2 000 μg·L-1范围内线性关系良好,低定量限为2 μg· L-1,提取回收率大于80％,日内、日间RSD均小于11％.小鼠分别单剂量口服YL-0919 2、6、18 mg· kg-1后,吸收和消除迅速,tmax均为0.083 h,MRT为0.35 ～ 0.44 h,给药6h后血药浓度低于定量下限；ρmax分别为35.32、177.31和1 358.37 μg·L-1；AUC0-6h分别为12.51、68.99和585.78 μg·h·L-1; AUC0-∞分别为16.29、69.99和594.97μg·h·L-1；随给药剂量增加,ρmax和AUC的增大倍数高于剂量的增大倍数.结论 本法简便、灵敏、准确,适用于YL-0919在小鼠体内的药动学研究.
