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免疫原性HER2突变体蛋白对小鼠T细胞亚群分化的影响
为了考察蛋白质中定点引入对硝基苯丙氨酸后对T细胞分化的影响,以人表皮生长因子受体2(HER2)胞外区为模型分子,利用实验室前期构建的工程菌表达了定点引入对硝基苯丙氨酸的HER2突变体.用含对硝基苯丙氨酸的HER2突变体免疫小鼠,分析其对小鼠T细胞亚群分化的影响.研究结果显示,对硝基苯丙氨酸的引入显著增强了HER2的免疫原性,免疫5周后,突变体免疫组的小鼠体内抗HER2抗体滴度明显高于PBS组和原型免疫组的小鼠;流式细胞术检测结果显示,小鼠淋巴结内Tfh细胞比例从4％上升至8％,而Treg细胞比例从5％下降至1％;QT-PCR分析结果显示,Tfh细胞关键转录因子Bcl-6的mRNA水平提高了2倍,而Treg细胞关键转录因子FOXP3的mRNA水平明显降低;ELISA法检测血清中Tfh细胞效应因子IL-21的含量从4 pg/mL上升至28 pg/mL.上述研究结果证实,含有对硝基苯丙氨酸的HER2突变体可以通过激活Tfh细胞分化而引起高效免疫应答.
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Her2和Ki-67在乳腺癌中的表达和意义
目的:研究Her2和Ki-67在乳腺癌中的表达与淋巴结转移、病理类型、组织学分级及肿瘤分期等的关系和临床意义.方法:应用免疫组织化学方法检测乳腺癌59例中Her2和Ki-67的表达,分析其与临床病理特征的关系.结果:乳腺癌59例中Her2和Ki-67的阳性表达率分别为76.3%和64.4%.两者表达在患者年龄、肿瘤大小、组织病理学类型及组织学分级之间差异无统计学意义(P＞0.05);而Her2和Ki-67表达在有无淋巴结转移和肿瘤分期间差异有统计学意义(P＜0.05);Her2与Ki-67表达差异有统计学意义(P＜0.05).结论:Her2和Ki-67是判断乳腺癌预后的重要指标,联合检测更有助于乳腺癌患者的临床治疗和预后判断.
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骨肉瘤组织中HER2、P-糖蛋白的表达与预后的关系
大多数骨肉瘤均有HER2及P-糖蛋白(P-gp)的表达.P-gp介导的多药耐药性(MDR)是骨肉瘤化疗不敏感的重要原因,也是影响预后的重要因素,而致癌基因HER2的表达与否则提示肿瘤恶性程度高低及转移能力的强弱.作者拟对HER2及P-gp的表达及其与骨肉瘤预后的关系作一综述.
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AIB1在乳腺癌中的研究进展
国外研究表明乳腺癌扩增性抗原1 (amplified in breast cancer 1,AIBl)与乳腺癌的发生、发展、乳腺癌内分泌治疗耐药及不良预后关系密切,即过度表达的AIB1与表皮生长因子受体家族(HER2)共同降低内分泌治疗效果及无病生存期.AIB1在乳腺癌内分泌治疗耐药机制中的作用及临床上克服内分泌治疗耐药方法有待进一步研究.AIB1有可能是内分泌治疗耐药预测指标和乳腺癌抗肿瘤治疗靶点.
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HER2阳性胃癌临床病理特征分析
[目的]分析胃癌HER2阳性率,探讨HER2阳性胃癌临床病理特征.[方法]采用免疫组织化学法(IHC)检测HER2蛋白表达,采用荧光原位杂交(FISH)检测HER2基因扩增.[结果] 110例胃癌组织HER2 IHC阳性率为6.4％(7/110),FISH阳性率为14.5％(16/110).排除IHC2+,IHC与FISH检测结果符合率为96％.HER2总体阳性率为10.9％.Lauren分型肠型胃癌HER2阳性率高于混合型和弥漫型(18.0％vs 5.0％,P＜0.05).WHO分型管状腺癌HER2阳性率高于其他类型(19.3％vs 2.3％,P＜0.05),中、高分化胃癌HER2阳性率高于低分化胃癌(20.0％vs 5.7％,P＜0.05).HER2阳性率在不同年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期胃癌中无统计学差异(P＞0.05).[结论]胃癌HER2阳性与Lauren分型及WHO分型、分级有关.
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曲妥珠单抗获得性耐药机制及应对策略
曲妥珠单抗是靶向人表皮生长因子2(HER2)的单克隆抗体药物,对HER2表达阳性乳腺癌及胃癌治疗效果确切.然而多数患者在用药1年内出现了获得性耐药,导致其疗效降低甚至无效.研究表明,信号通路异常激活;表皮生长因子受体(EGFR)及其配体异常表达及肿瘤诱发上皮-间质转化(EMT)均可成为曲妥珠单抗耐药的重要机制,联合使用PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂及其相关生存信号通路抑制剂可逆转曲妥珠单抗耐药.本文就曲妥珠单抗耐药机制及逆转耐药策略进行综述.
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Herceptin下调HER2表达后对PI3K/Akt通路蛋白表达的影响
目的:研究Herceptin下调乳腺癌细胞HER2表达对PI3K/Akt通路相关蛋白表达的影响,探讨该通路在Herceptin抗肿瘤效应中的作用.方法:Herceptin处理HER2过表达的乳腺癌细胞株SKBR-3,免疫细胞化学检测HER2、p21Cipl和p27Kipl的表达,Western blot检测p-Akt和Bad的表达.结果:Herceptin处理组细胞HER2阳性表达率(37.4%)显著低于对照组(78.3%)(P<0.01).Herceptin处理组与对照组比较,p-Akt蛋白含量降低53.5%(P<0.01),Bad蛋白含量升高0.83倍(P<0.01).Herceptin处理组细胞p21Cipli和p27Kipl阳性表达率(分别为67%和56.1%)显著高于对照组(分别为19%和21.4%)(P<0.01).结论:Herceptin下调HER2表达后,通过下调p-Akt表达而上调其下游Bad、p21Cipl和p27Kipl的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡.
关键词： Herceptin HER2 PI3K/Akt通路 乳腺癌 -
乳腺基底细胞样癌的临床病理分析
近年通过对乳腺癌的基因芯片等研究, 并结合患者的预后,对其进行了基因和免疫表型分类,将其分为5 种亚型:基底样型、HER2 高表达型、正常乳腺样型及管腔A 型、管腔B 型,前两型预后较差[1].
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HER2、HBME-1、Galectin-3和CK19在甲状腺乳头状癌中的表达及意义
目的 探讨HER2、HBME-1、Galectin-3和CK19在甲状腺乳头状癌 (PTC) 中的免疫组化表达和意义. 方法 用EnVision方法检测上述4种标记物在78例PTC和癌旁组织中的表达水平. 结果 HER2、HBME-1、Galectin-3和CK19在PTC中的阳性率分别为48.7%(38/78)、91.0%(71/78)、96.2%(75/78)和98.7%(77/78),在癌旁组织中的阳性率分别为0(0/78)、10.3%(8/78)、11.5%(9/78)和14.1%(11/78). 结论 与癌旁组织相比,HER2、HBME-1、Galectin-3和CK19在PTC中的表达显著增高,这些标记物结合常规组织学有助于提高PTC的诊断准确性.
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CD44V6、HER2及 Ki67在胃癌和癌旁组织中的表达及相关性分析
目的：探讨癌基因蛋白CD44V6、HER2、Ki67在胃癌及癌旁组织中的表达及相关性。方法应用免疫组织化学法分别检测CD44V6、HER2、Ki67在85例胃癌组织及41例癌旁组织中的表达，分析三者与胃癌临床病理学参数之间的关系，并比较三者有无相关性。结果 CD44V6、HER2、Ki67在胃癌中的表达高于癌旁组织，差异有统计学意义。CD44V6表达和胃癌肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分期有关；HER2表达和胃癌的分化程度、组织类型及Lauren分型有关；Ki67高表达和肿瘤病理类型是否是腺癌及Lauren分型有关（均 P＜0.05），和分化程度有统计学意义的趋势（ P＝0.052）。胃癌组织中Ki67在HER2、CD44V6表达均阳性、HER2或CD446V6表达单一阳性及HER2、CD44V6表达均阴性三组中的表达量逐渐升高，差异有统计学意义（ P＜0.05）。HER2、CD44V6表达与Ki67表达均呈正相关，CD44V6表达与HER2表达不相关。癌旁组织中三者表达不相关。结论 CD44V6、HER2、Ki67的表达与胃癌的发生发展及转移侵袭有关，CD44V6和HER2可能在胃癌的增殖过程中起协同作用。
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胃癌原发灶不同区域HER2的表达及其临床意义
目的 探讨胃癌手术标本不同区域人类表皮生长因子受体2(HER2)的异质性及其临床意义,分析原发灶HER2表达与胃癌临床病理特征的关系.方法 收集2004至2012年胃癌根治手术标本70例,采用免疫组织化学(IHC)对每例胃癌3个不同区域的组织蜡块进行HER2蛋白表达检测,利用荧光原位杂交(FISH)检测HER2蛋白为2+的所有组织蜡块,参照2011年版的《胃癌HER2检测指南》中的判读标准将检测结果进行比较.结果 70例胃癌手术标本3个不同区域HER2有差异表达11例(4例1+,4例2+,3例3+),无差异表达59例(56例0,1例2+,2例3+),结合FISH检测结果,HER2表达分别为63.6％(7/11)与5.1％(3/59),两者比较差异有统计学意义(P＜0.05);胃癌HER2表达与肿瘤Lauren分型及分化程度有关(均P＜0.05).结论 胃癌原发灶不同区域HER2表达存在明显异质性,多区域取材检测有助于全面可靠评估HER2表达,对于FISH检测无基因扩增的HER2蛋白为2+的患者应选取肿瘤其他部位再次进行FISH检测.
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乳腺癌中PIK3CA基因突变与HER2表达及其基因扩增的关系
目的 探讨乳腺癌中PIK3CA基因突变与HER2蛋白表达和基因扩增之间的关系.方法 收集134例乳腺癌组织,采用免疫组化EnVision两步法检测HER2蛋白表达,采用FISH法检测HER2基因扩增,运用突变富集液相芯片法检测PIK3CA基因第9、20号外显子的突变状况,分析PIK3CA基因突变与HER2蛋白表达和基因扩增之间的关系.结果 134例乳腺癌组织中,49例检测到PIK3CA基因突变,突变率为36.6%,其中第9号外显子突变者16例(32.7%),20号外显子突变者33例(67.3%),50例(37.3%)检测有HER2基因扩增.在50例HER2基因扩增的病例中12例有PIK3CA基因突变(24.0%),84例无HER2基因扩增的病例中37例有PIK3CA基因突变(44.0%).有HER2基因扩增的乳腺癌PIK3CA基因突变率较无HER2基因扩增的乳腺癌低,差异具有统计学意义(χ2=5.431,P=0.020).PIK3CA基因突变与HER2蛋白表达的关系受HER2阳性定义标准的影响,不具有确定性.分别按乳腺癌HER2检测指南(2006版)、乳腺癌HER2检测指南(2009版)及2012年WHO乳腺肿瘤分类标准对入组病例进行分组分析,其中按2006版标准,PIK3CA基因突变率在HER2蛋白表达组间无差异(χ2=2.751,P=0.253);按2009版标准,PIK3CA基因突变率在HER2蛋白表达3+与非3+组间有差异(χ2=5.478,P=0.019);按2012版标准,PIK3CA基因突变率在HER2阳性与阴性组间有差异(χ2=4.286,P=0.038).结论 PIK3CA基因突变率在FISH检测的HER2基因扩增阳性与阴性之间有差异,HER2基因扩增的乳腺癌PIK3CA基因突变率低,与HER2蛋白表达的关系与阳性判断标准有关.
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乳腺癌Her2基因荧光原位杂交及其临床病理关系
目的 探讨Her2基因过表达的比例及其与临床病理之间的联系.方法 收集乳腺浸润型导管癌标本50例,总结其临床及病理资料,应用石蜡包埋组织切片,以EnVision两步法进行免疫组织化学染色标记ER、PR及HER2,以金菩嘉DNA探针试剂盒行荧光原位杂交检测HER2基因.结果 患者平均年龄55.5岁,病理组织分级Ⅰ级11例,Ⅱ级30例,Ⅲ级9例.术后分期Ⅰ期13例,ⅡA期15例,ⅡB期13例,ⅢA期6例,ⅢB期2例,ⅢC期1例.淋巴结中位转移率6.91%.ER阳性33例,PR阳性32例,IHC法HER2阳性40例,FISH阳性33例,阴性17例.FISH法检测HER2基因与HER2蛋白过表达之间相关(P<0.05),其与病理分级、术后分期、淋巴结转移率及ER、PR的表达无相关(P>0.05),3例脉管内瘤栓及3例原发瘤数大于1者,FISH均为阳性.结论 FISH检测HER2基因扩增和免疫组化检测HER2蛋白一致性较好,HER2基因与脉管内瘤栓及多个原发瘤有一定关系,但其作为间接预测预后的指标有待于进一步研究.
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乳腺浸润性导管癌HER2免疫组化检测结果判定的重复性研究
目的 探讨病理医师对乳腺浸润性导管癌HER2免疫组化(immunohistochemistry,IHC)检测结果判定的重复性及其影响因素,寻求提高判读重复性和准确性的措施.方法 参照<乳腺癌HER2检测指南>,2位乳腺专科病理医师共同读片选取56例浸润性导管癌的HER2 IHC切片作为研究对象.4位非专科病理医师独立盲法完成对该组病例IHC切片的前后两轮结果判定.对第一轮4位观察者间的判读重复性和观察者自身的判读重复性进行Kappa分析.同时将2位专科医师共同确定的判读结果作为HER2判读参考分级,4位非专科医师第一轮的判读结果分别与之进行配对Kappa分析.结果 观察者间的判读重复性为中等(K=0.593 9),重复性高的级别是HER2为0(K=0.811 4),低的是HER2为2+(K=0.473 6).判读级别简化为阳性和阴性后,观察者间的重复性明显提高(K=0.723 0).4位观察者自身的判读重复性极好(Kw=0.821 9～0.916 5),判读的准确性则与经验有关.结论 采用标准化的检测手段、深入学习和实践现有的判读标准以及联合判读等措施应有助于提高HER2 IHC判读的重复性和准确性.
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乳腺癌脑转移的相关因素研究进展
目前,乳腺癌是全世界妇女的高发癌,具有极高的病死率.据统计,2002年世界范围内乳腺癌的发病人数约为120万人,死亡人数为50万人.在我国,每年新增的乳腺癌患者已增至近17万人,死亡人数近4万人.
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乳腺癌细胞的HER2过表达降低其对紫杉醇的药物敏感性
目的 紫杉醇的耐药性由多种因素引起,本文研究乳腺癌细胞中的HER2蛋白水平是否影响细胞对紫杉醇的药物敏感性.方法 以HER2低表达的MCF-7/pcDNA3.1细胞和经稳定转染获得的HER2高表达的MCF-7/HER2细胞为研究对象,MTT方法测定紫杉醇对这两种细胞的生长抑制作用,流式细胞仪测定紫杉醇对细胞周期分布的影响,Annexin V-FITC/PI实验测定紫杉醇诱导的细胞凋亡,两种细胞的裸鼠移植瘤实验测定紫杉醇的抑瘤率.结果 紫杉醇对MCF-7/HER2细胞的IC50值是MCF-7/pcDNA3.1细胞的6.2倍;紫杉醇诱导细胞G2/M期阻滞,且是HER2非依赖性的;0.01、0.1和1.0 μmol·L-1紫杉醇诱导MCF-7/pcDNA3.1细胞凋亡的百分比分别是15.1%±2.1%、21.0%±2.9%和35.7%±3.8%,诱导MCF-7/HER2细胞凋亡的百分比分别是7.5%±1.7%、14.1%±2.3%和24.2%±3.4%,同一浓度的紫杉醇诱导两细胞的凋亡百分比差异有显著性;5、10和20 mg·kg-1的紫杉醇对裸鼠移植MCF-7/pcDNA3.1肿瘤生长抑制率分别是36.9%、58.7%和75.4%,对裸鼠移植MCF-7/HER2肿瘤生长抑制率分别是20.1%、33.3%和67.3%.在相同剂量下紫杉醇对裸鼠移植的两种肿瘤的抑瘤率差异有显著性.结果 HER2蛋白的高表达可降低乳腺癌细胞对紫杉醇的药物敏感性.
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人表皮生长因子受体2与wnt/β-catenin信号相互作用促进卵巢癌细胞转移
目的 探讨卵巢癌细胞中人表皮生长因子受体2(HER2)与wnt/β-catenin信号是否存在相互作用及其对卵巢癌细胞转移的影响.方法 Western blot法检测卵巢癌细胞株SKOV3中HER2和T细胞因子4(TCF4)的表达情况,利用慢病毒载体分别构建HER2或者TCF4表达被敲低的 SKOV3细胞,Transwell和细胞划痕实验比较基因表达水平改变对SKOV3细胞迁移能力的影响;并通过分别使用受体刺激剂EGF与wnt3a以及靶向TCF4/β-catenin的小分子抑制剂iCRT14处理,观察其对细胞HER2、β-catenin和TCF4表达量及细胞迁移能力的影响.结果 卵巢癌细胞株SK-OV3高表达HER2和TCF4.敲低HER2表达,β-catenin和 TCF4的蛋白水平会降低(P<0.05);敲低TCF4表达,HER2的蛋白水平也会降低(P<0.05);并且其细胞迁移能力明显降低(P<0.05).加入EGF后,SKOV3细胞中HER2的表达量会随着刺激时间的延长而增强,同时β-catenin和TCF4的表达也增强(P<0.05);加入wnt3a后,β-catenin和TCF4的表达量会随着刺激时间的延长而增强,同时HER2的表达也增强(P<0.05);加入 iCRT14 后,β-catenin 和 TCF4 的表达量会随着刺激时间的延长而降低,同时HER2的表达也减弱(P<0.05);SKOV3-shHER2 和 SKOV3-shTCF4 细胞加入 EGF、wnt3a后,细胞迁移能力明显上升(P<0.05);SKOV3细胞加入iCRT14,细胞迁移能力明显减弱(P<0.05).结论 卵巢癌细胞中HER2与wnt/β-catenin信号存在相互作用,发挥共同促进卵巢癌细胞转移的作用.
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重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体注射液对Bcap37人乳腺癌细胞生长的抑制作用
目的：观察重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体注射液(MIL41)对Her2高表达人乳腺癌细胞体内外的抑制作用。方法通过流式细胞仪分析人乳腺癌细胞Bcap37中Her2受体的表达量， CCK8法测定MIL41在体外对乳腺癌细胞Bcap37生长的抑制作用；在体内研究中采用人乳腺癌细胞裸鼠皮下移植瘤模型的建立评价MIL41对肿瘤生长的抑制作用。结果体外实验表明 Bcap37为 Her2受体过表达的人乳腺癌细胞， CCK8法检测结果显示MIL41对受试细胞Bcap37的生长有较强抑制作用。体内实验表明受试药MIL41对受试的人乳腺癌细胞Bcap37的裸鼠皮下移植瘤的生长有明显的抑制效应，同时呈现出良好的浓度依赖关系。分别给予3、6、12 mg/kg不同浓度的受试药，其瘤体积抑制率分别为33．7%、47．8%、59．0%，瘤重抑制率分别为29．6%、44．7%、55．6%。结论 MIL41对Bcap37人乳腺癌细胞在体内外的生长有较强的抑制作用。
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三阴性乳腺癌HER2（0／1＋）和HER2（2＋）的相关基因表达差异
目的：探讨三阴性乳腺癌（TNBC）HER2（0／1＋）和HER2（2＋）两组中CK5／6、EGFR、VEGF、COX－2和TOP Ⅱα的表达差异及其临床意义。方法：收集2010年1月～2014年12月TNBC患者HER2（0／1＋）组30例，HER2（2＋）组15例，采用免疫组织化学方法检测CK5／6、EGFR、VEGF、COX－2和TOP Ⅱα的表达。结果：与HER2（2＋）组比较，HER2（0／1＋）组中CK5／6、EGFR、VEGF、COX－2和TOPⅡα的表达均偏高，但不具有统计学差异（P＞0．05）；且与患者年龄、肿瘤大小、病理学类型及分级、淋巴结转移、脉管侵犯均无相关性（P＞0．05）。结论：TNBC HER2（0／1＋）和HER2（2＋）两者存在一些基因表达差异，可能为临床靶向治疗药物的选择提供理论依据。
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HER2、MMP2、Leptin在结直肠癌组织中的表达及临床意义
目的 探讨HER2、MMP2和Leptin在结直肠癌组织中的表达及临床意义.方法 选取手术切除并经病理证实的结直肠癌标本85例作为实验组,另取85例相应癌旁正常组织作为对照组.采用免疫组化S-P法测定癌组织、癌旁正常组织中HER2、MMP2和Leptin的表达水平.结果 (1)HER2、MMP2和Leptin在85例结直肠癌组织中均有不同程度的表达:HER2阳性率为29.4%(25/85),MMP2阳性率为72.9 %(62/85),Leptin阳性率为78.8%(67/85)均明显高于85例癌旁正常组织中的7.1%(6/85)、16.5%(14/85)和20.0%(17/85),差异有统计学意义(P<0.01);(2)HER2、MMP2和Leptin三者表达水平均与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移及Dukes分期呈正相关,统计学显示有差异(P<0.05);(3)HER2、MMP2和Leptin三者阳性组术后1、3和5年生存率均低于阴性组术后生存率,有统计学意义(P<0.05).结论 HER2、MMP2和Leptin在结直肠癌组织中高表达,与肿瘤的生长、浸润和转移密切相关;HER2、MMP2和Leptin阳性组较低阴性组预后差.
