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单剂量静注新型钙离子增敏剂M6在大鼠血浆中的药代动力学分析
目的:探究新型钙离子增敏剂M6在大鼠血浆中的药代动力学特点,建立快速、简便的检测大鼠血浆中M6血药浓度的高效液相色谱法(HPLC).方法:采用颈静脉抽血法,考察大鼠尾静脉注射M6后于1,3,5,10,15,30 min和1,2,4,6,8h的血药浓度变化,采用HPLC测定血药浓度,流动相1％乙酸水溶液-乙腈(85: 15),检测波长280 nm,绘制血药浓度-时间曲线,通过PKSolver数据处理软件计算M6药代动力学参数.结果:M6检测的线性范围3.125 ～ 200 mg· L-1,低定量限0.6mg· L-1,日内、日间精确度和稳定性试验的RSD均＜10％,方法回收率均＞85％.M6在大鼠体内的主要药代动力学参数为达峰时间(tmax)1 min,大血药浓度(Cmax)6.67 mg·L-1,半衰期(t1/2)21.36 min,平均滞留时间(MRT)30.83 min;药-时曲线出现了双峰现象.结论:M6的t1/2较原型药物PPTA延长,具有代谢时间延长的特点,有望开发M6的新药物.建立的HPLC灵敏、快速、准确,可用于大鼠血浆中M6质量浓度的测定.
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盐酸椒苯酮胺对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤后细胞凋亡的影响
目的：探讨盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine hydrochloride，PPTA)对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，I/RI）后凋亡细胞的保护。方法将24只豚鼠随机分为正常组、假手术组、I/RI组、PPTA组4组，每组6只。采用TUNEL法观察耳蜗细胞凋亡情况，计算凋亡指数(apoptotic index，AI)，组间比较检测结果。结果正常组、假手术组和PPTA组耳蜗没有或仅个别部位有凋亡细胞，I/RI组凋亡细胞明显多于其它3组。结论细胞凋亡是耳蜗I/RI的一种损伤形式，PPTA可能通过减少细胞凋亡对I/RI耳蜗起保护作用。
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盐酸椒苯酮胺在中国健康人体连续给药的耐受性研究
目的：评价盐酸椒苯酮胺（ PPTA）在健康人体以负荷剂量及维持剂量连续静脉给药24 h的耐受性和安全性。方法随机、开放、单中心I期临床试验设计。11名健康受试者给予PPTA 0.1 mg· kg-1静脉推注20 min，再以0.9 mg· kg-1维持静脉滴注24 h，进行生命体征、动态心电图、体格、实验室、眼科等检查，记录不良事件，评价药物耐受性和安全性。结果所有受试者生命体征基本平稳，无QTc间期延长，未发生严重不良事件，无受试者因不良事件而退出试验。6例受试者发生与研究药物可能有关的不良事件13例次，其中9例次为椒苯酮胺药效学作用，且所有不良事件均自行缓解，未予治疗。结论注射用盐酸椒苯酮胺0.1 mg· kg-1静脉推注20 min后，0.9 mg· kg-1静脉滴注24 h安全耐受。
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盐酸椒苯酮胺致突变实验
目的 探讨盐酸椒苯酮胺的致突变性.方法 用Ames试验、昆明种小鼠骨髓微核试验及中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验研究盐酸椒苯酮胺的致突变性.结果 盐酸椒苯酮胺Ames试验,小鼠微核试验及中国仓鼠肺细胞染色体畸变三项试验结果均为阴性.结论 盐酸椒苯酮胺无致突变作用.
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鼓阶微孔注入盐酸椒苯酮胺对豚鼠庆大霉素耳蜗损伤的保护作用
目的：观察盐酸椒苯酮胺（peperphentonamine hydrochloride ，PPTA）对豚鼠庆大霉素（gentamicin ， GM ）耳蜗损伤的保护作用及机制。方法将听力正常的45只健康豚鼠随机分为空白对照组、GM 组和PPT A组，每组15只。空白对照组行鼓阶开窗微孔注入人工外淋巴液10μl／d ，连用3天；GM 组给GM 160 mg · kg -1· d-1肌肉注射，连用3天；PPT A组行鼓阶开窗微孔技术注入PPT A 10μl／d和肌肉注射GM 160 mg · kg -1· d-1注，连用3天。分别于用药前和用药3天后对三组动物行听性脑干反应（auditory brainstem response ，ABR）测试；第二次ABR测试后处死豚鼠，取出耳蜗，检测各组豚鼠耳蜗组织中过氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD）、谷胱甘肽（glutathione ，GSH）含量，并以扫描电镜和透射电镜观察耳蜗细胞形态学改变。结果空白对照组、GM 组、PPT A组ABR反应阈实验前比较差异无统计学意义，用药三天后分别为12．75±3．80、47．75±11．08、23．47±9．21 dB SPL ，各组间比较差异有统计学意义（P＜0．001）；空白对照组、GM组、PPTA组SOD值比值分别为50．24±9．08、28．23±4．95、43．09±4．59 U／mgprot ，PPTA组SOD值显著高于GM 组（P＜0．001）；空白对照组、GM 组、PPTA组GSH值分别为3．03±0．33、1．51±0．13、2．50±0．16 Ggsh／L ，PPTA组GSH值显著高于GM 组（P＜0．001）；扫描电镜观察PTTA组耳蜗各回外毛细胞肿胀、倒伏、缺失等较GM组轻，内毛细胞正常，而GM组内毛细胞亦有轻微损伤；透射电镜观察PPT A组耳蜗毛细胞肿胀、线粒体体聚集等改变明显轻于GM 组。结论经鼓阶开窗微孔技术注入PPT A可通过清除GM 产生的过量氧自由基从而发挥耳蜗保护作用。
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盐酸椒苯酮胺对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤的听力保护作用
目的：探讨盐酸椒苯酮胺（piperphentonamine hydrochloride ，PPTA）对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤后听功能保护作用及其对耳蜗组织形态的影响。方法将32只成年豚鼠随机分为4组，每组8只，第1组为正常组（不做任何处理），第2组为空白对照组（手术切开颈前正中皮肤，分离出双侧椎动脉、双侧颈总动脉，但不做其它处理），第3组为缺血再灌注对照组（阻断双侧椎动脉及右侧颈总动脉建立豚鼠耳蜗缺血再灌注模型，再灌注同时股静脉给予与PPT A同等剂量生理盐水），第4组为缺血再灌注实验组（手术造模成功后，再灌注同时静脉给予PP-TA 10 mg/kg）。测量实验前后各组动物的听性脑干反应（ABR）波Ⅲ反应阈。动物造模成功后24小时迅速断头取听泡，每组取4只扫描电镜下观察耳蜗结构、另外4只用透射电镜观察耳蜗结构。结果实验前4组动物ABR波Ⅲ反应阈差异无统计学意义（P＞0．05），缺血再灌注24 h后第3组ABR波Ⅲ反应阈显著高于第1组和第2组（P＜0．05），第4组ABR波Ⅲ反应阈比第3组明显降低（P＜0．05）；扫描及透射电镜下可见第3组耳蜗外毛细胞纤毛倒伏、脱落，内毛细胞纤毛散乱，血管纹内皮细胞核固缩、边集，神经元可见脱髓鞘改变，而第4组的耳蜗组织损伤明显减轻。结论 PPT A可以防止耳蜗缺血再灌注损伤后毛细胞损伤缺失，对豚鼠耳蜗缺血再灌注听力损伤有保护作用。
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HPLC法和非水碱量法测定盐酸椒苯酮胺含量比较
目的:比较两种盐酸椒苯酮胺含量测定的方法.方法:采用HPLC法和非水碱量法,在线性、精密度、稳定性以及专属性方面进行方法学确证,并比较二者测定3批盐酸椒苯酮胺含量的差异.结果:两种方法在线性、精密度、稳定性以及专属性方面均符合要求,定量限为0.02μg ·ml-1.结论:HPLC法与非水碱量法的测定结果一致,均可用于盐酸椒苯酮胺的含量测定.
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盐酸椒苯酮胺对庆大霉素所致豚鼠听力损伤的保护作用
目的：观察豚鼠耳蜗自噬相关蛋白beclin1和LC3、Na+-K+-2Cl-联合转运体（NKCC1）mRNA、内皮素（ET）表达与耳蜗庆大霉素（GM）损伤关系及盐酸椒苯酮胺（PPTA）对损伤的保护作用及其机制。方法将60只豚鼠随机分成对照组、模型组、同期治疗组、造模后对照组、后期治疗组。对照组给NS+人工外淋巴液、模型组给GM+人工外淋巴液、治疗组给GM+PPTA（均连续给药7 d），造模后对照组及后期治疗组均连续注射GM 7 d后，再分别行人工外淋巴液及PPTA连续注入7 d。所有豚鼠给药前均手术行听泡置管，NS及GM（160 mg · kg-1· d-1）采用腹腔注射，人工外淋巴液及PPTA采用听泡注入。各组豚鼠完成给药后ABR测试分析听力，检测beclin1和LC3、NKCC1 mRNA及ET-1的表达。结果模型组、造模后对照组的ABR结果差异无统计学意义（P>0.05），但两者均明显高于其余3组（P<0.05），同期治疗组豚鼠ABR阈值明显低于后期治疗组（P<0.05）；模型组LC3Ⅱ及Beclin1的表达量较其余4组明显升高，后期治疗组LC3Ⅱ及Beclin1的表达量较造模后对照组降低；模型组NKCC1 mRNA表达较其余4组明显升高（P<0.05），后期治疗组NKCC1 mRNA表达明显低于造模后对照组（P<0.05）。模型组各部位ET-1表达较其余4组明显增高，对照组各部位ET-1表达低于其余4组，后期治疗组各部位ET-1表达较造模后对照组降低。结论 PPTA可抑制耳蜗细胞自噬、NKCC1、ET-1的表达，从而对耳蜗庆大霉素损伤起到保护作用；PPTA早期对抗庆大霉素耳蜗损伤效果更优，提示GM可能对听觉细胞产生不可逆损伤。
关键词： 耳蜗 盐酸椒苯酮胺 Na+-K+-2Cl-联合转运体 内皮素1 庆大霉素 -
盐酸椒苯酮胺通过降低caspase-3表达减轻庆大霉素豚鼠耳蜗损伤
目的：研究盐酸椒苯酮胺（PPTA）对庆大霉素耳蜗损伤的保护作用及抗凋亡机制。方法听力正常豚鼠分3组：正常组、GM组和PPTA组。采用庆大霉素致豚鼠耳蜗损伤模型，PPTA腹腔注射，ABR分析听力变化，Western blot检测耳蜗组织中caspase-3蛋白表达，TUNEL染色、扫描电镜和透射电镜观察形态学改变。结果 ABR反应阈：GM组、PPTA组显著高于正常对照组（P<0.05），PPTA组显著低于GM组；Western blot测caspase-3的表达：结果表明用药后GM组豚鼠caspase-3表达显著增加（P<0.001），PPTA组显著高于正常组但显著低于GM组（P<0.001）；TUNEL、扫描和透射电镜观察见：GM组毛细胞损伤严重，耳蜗螺旋器、血管纹和螺旋神经节存在大量凋亡细胞形态；而PPTA组耳蜗组织损伤较GM组明显减轻。结论 PPTA可以通过降低caspase-3蛋白表达抑制凋亡，对庆大霉素豚鼠耳蜗损伤起到保护作用。
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盐酸椒苯酮胺对耳蜗缺血再灌注后白介素-1β、肿瘤坏死因子-αmRNA及Fas蛋白表达的影响
目的：探讨豚鼠耳蜗白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA、Fas蛋白表达与耳蜗缺血再灌注损伤关系及盐酸椒苯酮胺（PPTA）对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤保护机制。方法豚鼠64只随机分为4组，每组16只，分别为正常组、空白对照组、缺血再灌注对照组和缺血再灌注PPTA组，每组随机选6只用于RT-PCR检测，剩余10只用于免疫组化。微血管夹夹闭双侧椎动脉及右侧颈总动脉1 h松开动脉夹以制造耳蜗缺血模型，缺血再灌注PPTA组于缺血1 h再灌注后立即经股静脉注射PPTA （10 mg/kg），缺血再灌注对照组注射等量生理盐水，24 h后取标本。用RT-PCR法检测IL-1β和TNF-α的mRNA的表达。结果缺血再灌注对照组耳蜗组织IL-1β、TNF-αmRNA表达量显著高于正常组和空白对照组（P<0.001）；缺血再灌注PPTA组耳蜗组织IL-1βmRNA、TNF-αmRNA表达量显著低于缺血再灌注对照组（P<0.001）；缺血再灌注组Corti器、螺旋神经节和血管纹Fas表达阳性，积分光密度值（IOD）值较其它三组明显增高（P<0.05），缺血再灌注PPTA干预组IOD值与正常组及空白对照组差异无统计学意义（P>0.05）。结论 PPTA可抑制缺血再灌注耳蜗各部位IL-1β、TNF-αmRNA、Fas蛋白表达；PPTA可能通过抑制炎性反应及抑制细胞凋亡实现对耳蜗缺血再灌注损伤的拮抗作用。
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盐酸椒苯酮胺冻干制剂辅料筛选
目的 考察适合盐酸椒苯酮胺冻干制剂的辅料.方法 配制含不同质量分数辅料的盐酸椒苯酮胺溶液(2 mg/mL,5 mL/支),包括甘露醇、蔗糖、乳糖、甘氨酸、右旋糖酐,经冻干后观察制剂的外观、含量、澄清度、颜色、pH等特性,以筛选盐酸椒苯酮胺冻干制剂的辅料.结果 冻干制剂复溶后,甘露醇组出现乳浊；3％～5％蔗糖组色偏深；甘氨酸组乳浊并色偏深；乳糖和右旋糖酐组的外观、含量、澄清度、颜色均较佳.结论 优选乳糖作为盐酸椒苯酮胺冻干制剂的辅料.
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冻干工艺及助溶剂聚乙二醇对盐酸椒苯酮胺冻干制剂的影响
目的 建立适合盐酸椒苯酮胺的冻干工艺,并考察助溶剂聚乙二醇对盐酸椒苯酮胺制剂性状的影响.方法 采用真空冷冻干燥速冻法-30℃预冻3h和慢冻法-30℃预冻5h制备盐酸椒苯酮胺冻干制剂,考察其性状,并观察加入不同相对分子质量的聚乙二醇后.冻干样品及其复溶后溶液的外观性状、颜色、澄清度和pH值.结果 2种冻干工艺获得的样品,其外观、溶解性及澄清度无明显差别,水分均＜5％.加聚乙二醇冻干后的样品性状好,加水后易溶、澄清、无附着现象,但放置一段时间后颜色变黄,复溶后的溶液稍放一段时间后也变黄.结论 2种冻干工艺均可用于生产盐酸椒苯酮胺冻干制剂,优选慢冻法,聚乙二醇不适宜作为盐酸椒苯酮胺的助溶剂.
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盐酸椒苯酮胺对庆大霉素致豚鼠耳蜗传入神经损伤的保护作用
目的：研究盐酸椒苯酮胺（PPTA）对庆大霉素（GM）致耳蜗传入神经损伤的保护作用。方法：36只豚鼠随机分3组。正常组：等量生理盐水肌肉注射；GM组：肌肉注射GM 100 mg/（kg·d），14 d；PPTA组：GM致聋并腹腔注射PPTA，10 mg/（kg·d），14 d。听性脑干反应分析听力变化，Western blot 检测耳蜗Caspase-3蛋白表达，TUNEL染色后计算细胞凋亡指数，透射电镜观察形态学改变。结果：实验结束后正常组、GM组和PPTA 组阈值分别为14．58±1．16、65．95±1．17、36．13±1．17；凋亡指数：1．09±0．14、23．17±0．88、8．84±0．49；Caspase-3蛋白：1．09±0．11、2．55±0．20、1．67±0．07，以上指标各组间差异均有显著性（P＜0．05）。形态学观察：GM组耳蜗存在大量凋亡细胞，突触结构破坏严重；PPTA组损伤较轻。结论：PPTA对GM致豚鼠耳蜗传入神经损伤有保护作用。
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PPTA对豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤后Caspase-1的影响
目的 探讨在豚鼠耳蜗缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,I/RI)后盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine hydrochloride,PPTA)对蜗内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,Caspase-1)的影响.方法 将24只豚鼠随机分为4组,每组6只,分别为正常组、假手术组、I/RI组、PPTA组.PPTA组在豚鼠I/RI后经股静脉注射PPTA,I/RI组以生理盐水代替PPTA注射.RT-PCR检测蜗内Caspase-1的mRNA表达,组间比较检测结果.结果 各组耳蜗Caspase-1的mRNA表达量比较:I/RI组显著高于正常组、假手术组和PPTA组(P＜0.001);PPTA组显著高于正常组和假手术组(P＜0.001);正常组和假手术组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 PPTA可能通过抑制Caspase-1 mRNA的表达,从而减少细胞凋亡来对I/RI耳蜗起保护作用.
关键词： 缺血再灌注损伤 天冬氨酸蛋白水解酶-1 盐酸椒苯酮胺 -
盐酸椒苯酮胺对大鼠和Beagle犬的急性毒性实验研究
目的:观察盐酸椒苯酮胺(PPTA)对大鼠和Beagle犬的急性毒性反应,计算大给药量并评价其安全性.方法:对SD大鼠分别ig和iv给药,单次剂量为50 mg/kg,间隔4~6 h,连续3次,总剂量为150 mg/kg,给药后连续14 d观察PPTA给药组(n=40)和溶剂对照组(n=20)大鼠毒性反应及体质量等.对Beagle犬单次ivgtt PPTA大给药剂量200 mg/kg,给药后连续14 d观察PP-TA给药组(n=4)和溶剂对照组(n=3)Beagle犬的一般生理指标、体质量、体温、心电指标、血压、血浆电解质、尿液、眼科和病理学指标等.结果:大鼠经ig给药后未见明显异常表现,但iv给药数分钟内出现一过性的行动不稳,连续观察14 d均未见异常情况;给药组大鼠体质量均增长正常.Beagle犬给药过程出现一过性结膜充血、恶心呕吐、流涎、眼睑轻微水肿和后肢无力,有1只出现膀胱出血致尿血的现象;给药后14 d内给药组犬体质量与体温变化情况与溶剂对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),其他各项指标均未观察毒性反应相关的异常改变.结论:大鼠ig和iv给予PPTA的半数致死量(LD50)值均大于150 mg/kg;Beagle犬单次ivgtt给予PPTA 200 mg/kg未导致犬死亡,给药后所出现的异常体征为该药的毒副反应,膀胱出血等可能是该药主要的毒性反应.
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盐酸椒苯酮胺稳定性考察
目的 考察盐酸椒苯酮胺的稳定性.方法 依据2010年版<中国药典(二部)>附录"药物稳定性试验指导原则"的有关技术要求,进行盐酸椒苯酮胺稳定性试验,包括影响因素试验、加速试验、长期试验.结果 2年考察结果显示,3批样品的外观性状、熔点、溶液颜色和澄清度、pH、干燥失重、含量均无显著变化,单个及总有关物质含量有所增加.结论 盐酸椒苯酮以塑料瓶包装,在常温阴凉处保存,有效期暂定2年.
