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胚胎干细胞及诱导多能干细胞在胚胎毒性研究中的应用
药物对于生殖细胞或者早期胚胎的影响将会引起不孕或者种植前胚胎的发育异常,进而引起胚胎毒性或者是后代的畸形,因此药物的临床应用需要有可靠的实验数据证明其对胚胎的影响,而胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)由于其无限增殖及多向分化的潜能而作为研究药物胚胎毒性的细胞模型得到广泛应用,以ESC为基础的胚胎干细胞实验(embryonic stem cell test,EST)是获得国际认可的胚胎毒性评价的体外替代方法,但是该实验方法的快速性和准确性存在一定的局限性,目前该细胞模型的研究主要集中于快速性和准确性的优化.新兴的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC),由于具有与ESC相似的增殖和分化特性,目前也被逐步应用于药物胚胎毒性的研究.
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胚胎植入前期苯和甲醛联合染毒致小鼠胚胎毒性
目的 研究在胚胎植入前期苯和甲醛单一或联合染毒对小鼠胚胎发育的影响,为居室环境毒物生殖毒性的评价提供依据.方法 采用2因素4水平析因设计(0、0.875、8.75、87.5 mg/kg苯和0、7.875、15.75、31.5 mg/kg甲醛),将受孕第1天清洁级昆明种小鼠随机分配入16个剂量组并行腹腔注射染毒(连续3 d),每组4只.于受孕第9天称重后,取子宫、卵巢及肝、脾、肾脏称重,计数每只子宫角的胚胎植入数并重量.结果 不同剂量的苯和甲醛联合染毒均可造成小鼠胚胎植入数目减少、每窝胚胎总重和胚胎均重降低,差异具有统计学意义(P<0.01).不同剂量苯和甲醛单独或联合染毒对孕鼠的肝脏、脾脏、肾脏、卵巢和子宫重量均无明显影响(P>0.05).甲醛单独染毒可减少孕鼠体重增加值(P<0.01).结论 在小鼠胚胎植入前期染毒,低剂量苯和甲醛具有明显的胚胎毒性,当剂量增加到一定浓度时,两者均可显著抑制胚胎着床和发育.
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大鼠围产期染毒二苯氯胂对仔鼠存活率和生殖功能的影响
目的 研究大鼠围产期二苯氯胂染毒对仔鼠存活率及生殖功能的影响.方法 选择健康Wistar大鼠(雌性100只,雄性50只),按雌、雄2:1合笼交配,将孕鼠随机分为4组(阴性对照组,0.63、0.94、1.89 mg/kg二苯氯胂染毒组).F0代大鼠妊娠15 d至哺乳28 d连续灌胃染毒.染毒后,观察F0代孕鼠的一般状态、体重变化和F1代仔鼠的一般状态、体重变化、存活情况及生殖功能有无异常.结果 0.94和1.89 mg/kg组F0代母鼠体重分别于哺乳期的10和4 d开始低于阴性对照组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).0.94和1.89 mg/kg组F1代仔鼠出生4 d的存活率低于阴性对照组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01),1.89 mg/kg组F1代仔鼠出生28 d的存活率低于阴性对照组,差异有统计学意义(P＜0.01).0.94和1.89 mg/kg组F1代孕鼠的吸收胎率高于阴性对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 F0代大鼠围产期暴露于二苯氯胂中,当二苯氯胂剂量等于或大于0.94 mg/kg时可对F1代雌性大鼠生殖能力产生影响.
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久效磷对小鼠胚胎毒性的研究
目的 研究久效磷对小鼠的胚胎毒性和致畸性.方法 将60只健康SPF级昆明孕鼠随机分为低(0.05 mg/kg)、中(0.10mg/kg)、高(0.20mg/kg)剂量久效磷染毒组和对照组(蒸馏水),每组15只.分别于孕期第7～16天(胚胎器官形成期)灌胃染毒,染毒剂量为10ml/kg,每天1次.母鼠于受孕第0、6、12、18、20天称体重.于受孕第20天计数活胎数、死胎数和吸收胎数,并计算活胎率、死胎率和吸收胎率;称量子宫和胎盘重量;观察胎鼠的外观,进行活胎的一般情况检查(体重、身长、尾长)及外观、内脏、骨骼畸形检查.结果 在孕期的第0、6天时,各组孕鼠体重间比较,差异均无统计学意义.在孕期的第12、18、20天时,随着久效磷染毒剂量的升高,孕鼠体重呈下降趋势.与对照组相比,高剂量久效磷染毒组活胎数和活胎率均下降,高、中、低剂量久效磷染毒组死胎率和吸收胎率均升高,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01).随着久效磷染毒剂量的升高,活胎数和活胎率呈下降趋势,死胎率和吸收胎率呈上升趋势.与对照组相比,高剂量久效磷染毒组胎鼠的体重、体长、尾长及胎盘重量均下降,差异有统计学意义(P<0.05).且随着久效磷染毒剂量的升高,胎鼠的体重、体长、尾长及胎盘重量均呈下降趋势.各组孕鼠子宫重量间比较,差异无统计学意义.各组活胎鼠外观、内脏和骨骼均未发现明显畸形.结论 孕期久效磷暴露可致孕鼠吸收胎、死胎发生率升高,久效磷对小鼠具有胚胎毒性.
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涕灭威对大鼠致畸作用研究
涕灭威(学名为O-甲基氨基甲酰基-2-甲基-2-甲硫基丙醛肟)系氨基甲酸酯类杀虫、杀蟥、杀线虫剂,具有触杀、胃毒、内吸作用,可防治小麦、玉米、棉花、大豆、花生等多种作物的虫害.为了掌握其毒性规律及致畸作用,有效地进行中毒防治,进行了本试验研究.
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小半夏加茯苓汤含药血清对小鼠胚胎干细胞体外增殖及分化的影响
[目的]研究小半夏加茯苓汤含药血清对体外培养的小鼠胚胎干细胞(ES)增殖及分化的影响.[方法]噻唑蓝比色法(MTT)检测小半夏加茯苓汤含药血清作用下24、48、72、96 h后的ES细胞活性.半定量逆转录-聚合酶链反应法( RT-PCR)检测小半夏加茯苓汤含药血清作用下ES分化为心肌细胞的能力,判断受试物的胚胎发育毒性.[结果]在促细胞增殖方面:小半夏加茯苓汤含药血清作用下的ES细胞,在连续培养24、48、72、96 h时,其活性水平均呈显著上升趋势,与其他组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).在促细胞分化方面:小半夏加茯苓汤含药血清对ES分化心肌细胞的肌球蛋白重链基因β-MHC的表达能力,与其他组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).[结论]小半夏加茯苓汤含药血清能够促进ES细胞增殖,并能促进ES细胞向心肌细胞分化,提示在该实验剂量下,小半夏加茯苓汤无明显胚胎毒性.
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基于妊娠期应用中药安全性评价体系探讨黄芩的胚胎毒性
[目的]利用妊娠期应用中药安全性评价体系,应用胚胎干细胞实验(EST)方法,通过对中药-含药血清-胚胎蓄积组分的综合评价,揭示黄芩的胚胎毒性,验证妊娠期应用中药安全性评价体系的客观性.[方法]分别将胚胎干细胞D3系(ES-D3)和胚胎成纤维细胞(Balb/c 3T3)在不同浓度黄芩培养液和20％黄芩含药血清培养液中培养,噻唑蓝(MTT)法检测细胞活性,绘制细胞生长曲线,分别计算50％的ES细胞和3T3细胞增殖受抑制的黄芩浓度,即IC50D3和IC503T3.利用悬滴-悬浮-贴壁方法,体外培养ES细胞向心肌细胞分化,实时定量PCR(Q-PCR)方法检测肌球蛋白重链基因(β-MHC)的表达量,计算50％的ES细胞分化受抑制的黄芩浓度,即ID50D3.利用生物统计公式,预测黄芩及其含药血清的胚胎毒性.[结果]黄芩的IC50D3、IC50T3、ID50D3分别为25.58、42.20、0.28 μg/mL,预测其具有强胚胎毒性.低、高剂量黄芩含药血清对3T3细胞和ES细胞增殖均呈现抑制作用,ES细胞分化为心肌细胞β-MHC表达量为空白血清表达量的32.5％.[结论]黄芩存在胚胎毒性,应用中药-含药血清的综合评价方法,能够客观准确评价中药的胚胎毒性.
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己烯雌酚对大鼠胚胎毒性的研究
目的 探讨己烯雌酚对大鼠的胚胎毒性作用.方法 将交配成功的雌鼠在整个妊娠期每天注射己烯雌酚.观察己烯雌酚对妊娠雌鼠及胎鼠的影响.结果 染毒剂量为50μg·kg-1·d-1时,胎鼠体重明显下降.随着染毒剂量的增加雄仔鼠体重逐渐降低,染毒剂量达100μg·kg-1·d-1时,平均窝仔数明显减少,胎鼠身长和尾长也发生显著性的改变.结论 己烯雌酚具有一定的胚胎毒性作用.
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环磷酰胺对小鼠胚胎毒性影响的研究
目的 探讨环磷酰胺对小鼠的胚胎毒性作用.方法 采用小鼠整体致畸试验,环磷酰胺组给予环磷酰胺10mg/kg,对照组给予等容积的生理盐水.测量孕鼠体重、胎鼠体重、胎盘重量,统计胎鼠死亡率和吸收率.结果 环磷酰胺组的孕鼠体重、胎鼠体重、胎盘重量较对照组显著减少(P＜0.05),环磷酰胺组的胎鼠死亡率和吸收率与阴性对照组比较,有显著性增加(P＜0.01).结论 环磷酰胺对小鼠有胚胎毒性作用.
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托吡酯致小鼠胚胎毒性及叶酸干预的实验研究
目的：观察托吡酯（ TPM）对妊娠小鼠的胚胎毒性作用，探讨叶酸（ FA）对其干预的效应。方法小鼠随机分为5组，每组雌雄比例2∶1，分别为：空白对照组、TPM低剂量组、TPM高剂量组、TPM低剂量+FA组、TPM高剂量+FA组，每组20只。分组后第2天给雌性鼠药物，直至妊娠结束。以阴栓出现日为妊娠零天，观察小鼠生殖能力、生长发育、畸形等指标。结果 TPM高剂量组对小鼠的生殖能力有明显毒性，补充叶酸并不能有效拮抗这种毒性作用。 TPM低剂量对妊娠期小鼠的生殖毒性作用较小。 TPM对胎鼠的生长发育有明显的影响，与剂量高低无明显关联，补充叶酸能有效拮抗低剂量TPM的毒性作用，而对高剂量TPM无明显的拮抗作用。高剂量的TPM致畸作用明显，补充叶酸能有效的拮抗致畸作用。结论 TPM对小鼠胚胎有毒性作用，补充叶酸可有效的干预。
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黄酮锌致畸作用的研究
黄酮锌是黄酮（从黄芩中提取的黄芩甙）与锌形成的有机配合物，为棕黄色粉末状结晶。本产品为饲料级，可直接掺入饲料。适用于畜禽及水产等饲养动物。据企业介绍，该产品改善动物适口性，显著提高采食量，提高锌的利用率，并促进生长；改善畜禽肉质和风味；同时增强机体免疫机能，预防腹泻。该样品经过微核试验、精子畸形试验及Ames试验显示未见致突变作用，为进一步了解其食用的安全性，我们进行了致畸试验的研究。
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中药的胚胎毒性研究进展
中药是中华民族的瑰宝,是很多妊娠妇女的首选药物,然而由于历史条件的原因没有经过严格的胚胎毒性研究与筛选.本文就近年来通过体外检测方法对中药胚胎毒性的研究做一综述.
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环境中铅对早孕妇女影响因素的调查研究
铅被列为强污染物具有极强的生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用，高水平铅暴露对胚胎植入过程有抑制作用［1］，即使是低水平铅暴露仍可影响宫内胎儿的生长发育进程。母体血铅可通过胎盘屏障使胚胎发育迟缓，并使子代神经系统发育迟缓或发育不全［2］。要减少胎儿宫内铅暴露，必须从育龄妇女、早孕期妇女做起，使母体在准备怀孕前的血铅水平降至安全范围。为了解我市早孕妇女血铅水平，我们对来门诊就诊的400名早孕妇女进行血铅水平及相关因素调查研究。
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壬基酚对胎鼠发育的毒性作用研究
目的 探讨壬基酚对大鼠胚胎发育的影响及机理.方法 28只SD大鼠随机分为4组(对照组、50、100、200 mg/kg壬基酚组),每组6～7只,妊娠第9～15天灌胃壬基酚,于妊娠第20天测量胎鼠身长、尾长和胎盘、脏器重量,统计每窝平均胎数、活胎数、死胎数及吸收胎数,测定孕鼠胎盘组织中超氧化物歧化酶(SOD)活力及脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量.结果 200 mg/kg壬基酚组胎鼠体重、胎盘重量减少,每窝平均胎数、活胎数降低,死胎数增加,胎盘组织中SOD活力降低,MDA含量升高,以上指标与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 壬基酚可透过胎盘屏障破坏胎鼠抗氧化系统的平衡状态,具有胚胎毒性作用.
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皮下注射丙烯腈对大鼠致畸作用研究
目的评价丙烯腈对雌性大鼠有无致畸作用。方法于雌性大鼠妊娠第7～16天皮下注射丙烯腈(AN)15，25，35 mg·kg-1，常规方法检测AN的胚胎毒性和致畸作用。结果 25 mg·kg-1组死胎率、吸收胎率升高，胎鼠平均体重、体长、尾长减小，与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.05)；35 mg·kg-1组除窝平均活胎数减少，差异有显著性( P＜0.05)，其余各指标与阴性对照组比较差异有非常显著性(P ＜0.01)；25，35 mg·kg-1组畸胎率、母体畸胎率、活胎畸形率升高，与对照组相比差异有显著性和/或非常显著性(P＜0.05或P ＜0.01)，且有明确的剂量效应或剂量反应关系。本实验皮下注射AN染毒的致畸低剂量为 15 mg·kg-1，致畸指数为6.3，以骨骼畸形为主，外观畸形主要为无尾、短尾等。结论丙烯腈皮下注射染毒有明显的胚胎毒性，致畸剂量小于经口染毒阈剂量，是一种弱致畸物。
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亚硒酸钠对小鼠睾丸精原细胞及减数分裂影响
硒作为人体必需的微量元素,其营养价值和毒性作用早已知道.本实验室已对亚硒酸钠的细胞毒性、遗传毒性、生殖毒性以及胚胎毒性[1,2].为了解硒的生殖毒性作用,本文进一步观察亚硒酸钠对小鼠生精细胞的影响.
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紫茎泽兰醇提取物对大鼠致畸作用
目的 探讨紫茎泽兰醇提取物对大鼠致畸作用.方法 按照《农药登记毒理学试验方法》,将孕鼠随机分为5组,紫茎泽兰高、中、低剂量组(分别于孕第6～16d经口灌胃给予1 000、500、200 mg/kg紫茎泽兰醇提取物),阴性对照组(蒸馏水),阳性对照组(阿司匹林300 mg/kg).于妊娠第20d处死孕鼠,观察孕鼠生殖情况和胎鼠生长发育、骨骼内脏畸形情况.结果 紫茎泽兰中、高剂量组吸收胎率分别为15.08％和7.62％,与阴性对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05),其它各剂量紫茎泽兰组孕鼠进食、活动、体重增长、死胎率均未见明显影响；与阴性对照组比较,胎鼠体重、身长、尾长无明显差异(P＞0.05)；胎鼠外观、骨骼、内脏检查均未发现明显畸形.结论 紫茎泽兰醇提取物具有一定胚胎毒性,无明显致畸作用.
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低剂量染镉对大鼠生殖机能及胚胎毒性的影响
镉是一种重金属,大量应用于工农业生产,其造成的环境污染,对机体多种器官、多系统有毒作用,其中生殖系统对镉的毒性较为敏感.近年来报道,镉能引起实验动物的胚胎死亡和畸形[1],关于镉致畸的阈剂量,由于染毒途径不同,镉引起死胎或畸形的剂量也不同.有人认为,给大鼠于妊娠9～15 d中一次静脉注射1.25 mg Cd/kg体重,引起80%畸胎,1.1 mg Cd/kg体重可使全部胚胎死亡,因而提出1.25 mg Cd/kg为临界剂量[2].周树森认为,1 mg Cd/kg(皮下注射,妊娠7,9,11 d各一次)能引起母鼠出现轻微中毒症状及体重减轻,胚胎死亡率明显增加,结合其它方面研究提出镉对大鼠致畸的阈剂量在1 mg Cd/kg以下[3].金亚平等观察到在慢性低剂量染镉条件下,镉可降低亲代雌性小鼠的怀孕率,增高吸收胎率,但对胚胎的死胎率无显著影响[4].关于镉对孕鼠的生殖机能及胚胎毒性的影响的研究结果报道不一.为此,我们通过本次实验探讨小剂量、妊娠全期间隔染镉对孕鼠的生殖机能及胚胎毒性的影响,为镉的生殖毒性评估提供依据.
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维生素A缺乏对雌性大鼠生长发育及胚胎影响
目的 建立维生素A(VA)完全及边缘缺乏的雌性大鼠模型,观察维生素A缺乏(VAD)对雌性大鼠及胚胎的影响.方法 将初断乳SD雌性大鼠60只,随机分为VA缺乏组(AD)、VA边缘缺乏组(AM)、正常对照组(AN),喂饲VA含量不同的饲料,耗竭性喂养后交配.将交配后的雌鼠在各组内随机分为VA缺乏组(A)、VA缺乏妊娠0 d补充组(B)、VA边缘缺乏组(C)、VA边缘缺乏妊娠0 d补充组(D).B、D组于妊娠第0 d喂饲补充饲料.于妊娠第19.5 d将所有孕鼠处死并观察胚胎发育情况.结果 发生AD组雌鼠出现明显的生长发育抑制.A组胚胎全为吸收胎,C组胚胎生长发育明显低于AN及B、C组,而畸胎死胎出现率明显高于AN及B、C组.结论 VAD可明显影响雌性大鼠及其胚胎的生长发育,孕期补充VA可有效降低VAD对旺胎的发育毒性.
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3-硝基-1,2,4-三唑-5-酮对大鼠致畸性的研究
目的 对新型含能材料3-硝基-1,2,4-三唑-5-酮(NTO)的致畸性进行研究,为进一步研究NTO对人体健康影响和制订职业接触限值提供依据.方法 根据《化学品毒性鉴定技术规范》,采用大鼠致畸试验进行研究.结果 NTO染毒2500 mg/kg剂量组孕鼠体重增重幅度降低；156 ～2500 mg/kg剂量组黄体形成及胚胎植入数降低；2500mg/kg剂量组胎鼠外观畸形；156 ～2500 mg/kg剂量范围内引起胎鼠骨骼和内脏畸形.结论 NTO在156～2500 mg/kg剂量范围内对大鼠具有胚胎毒性和致畸性.
关键词： 3-硝基-1 2 4-三唑-5-酮(NTO) 胚胎毒性 致畸性
