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广东省某地区不同年龄段人群镉负荷水平研究
目的 探究广东省某地区不同年龄段人群镉负荷水平,利用基准剂量法评估不同年龄段人群尿NAG及尿β2MG相应的尿镉参考剂量,以此对不同年龄段人群尿镉可接受阈值进行研究.方法 对该地区开展基于大样本人群调查的环境流行病学研究,采集当地常住居民的尿液样本,共获得872例(男性375例,女性497例)有效样本.并以我国环境镉污染健康危害区判定标准值为肾功能损害发生临界值,应用BMDS软件对不同年龄段人群进行尿镉基准剂量估算.结果 以尿NAG为效应指标的BMDL值为低年龄组4.25 μg/g肌酐,高年龄组4.05 μg/g肌酐;以尿β2MG为效应指标的BMDL值为低年龄组1.70 μg/g肌酐,高年龄组1.58 μg/g肌酐.结论 在镉污染健康风险评价中,尿β2MG比尿NAG更为敏感,高年龄组人群尿镉可接受阈值低于低年龄组.在长期镉暴露过程中,高年龄组人群可能比低年龄组人群更容易发生肾功能损害.
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基准剂量法在90d经口毒性试验中的应用
目的 采用基准剂量(BMD)法对某化学品90 d经口毒性试验数据进行分析,通过已明确无明显有害作用剂量和基准剂量的农药/化学品案例,将BMD法与传统的非致癌危险度评价法(NOAEL法)进行比较和讨论.方法 经口灌胃大鼠某化学品0、100、300和1 000 mg/kg·bw·d,1次/d,连续90 d.观察记录大鼠中毒体征及死亡情况、体重变化、血常规、血生化、尿液检查和病理组织学检查.根据BMD法对试验的毒效应数据进行筛选,采用BMDS2.5软件,分析每一个筛选出的毒性终点数据,得出基准剂量.结果 雌鼠高剂量组1 000 mg/kg·bw·d第1、3、7、8和9周体重降低、肺重量升高、脑\肝\肺脏器系数升高、凝血酶原时间升高,某化学品大鼠90 d经口毒性试验的NOAEL为300 mg/kg·bw·d.将具有统计学意义、毒理学意义以及显著剂量-反应趋势的数据(雌鼠肺重量、肝/肺脏器系数和凝血酶原时间)用BMD法进行分析,终选择敏感的毒性效应“凝血酶原时间”的基准剂量下限值(BMDL),141.7 mg/kg·bw·d,作为计算参考剂量的基础.结论 在计算参考剂量时,以剂量-反应关系模型为基础的BMD法优于利用单个剂量点的NOAEL法,然而BMD法却需要更高质量的试验数据和更复杂的数据分析过程.
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高氯酸铵对去卵巢大鼠甲状腺干扰作用的研究
目的 研究高氯酸铵(Ammonium Perchlorate,AP)对去卵巢大鼠(ovariectomization,OVX)甲状腺干扰作用的剂量-反应关系,获得其有害作用的小剂量(LOAEL)值和BMDL10值.方法 60只雌性SD大鼠随机分为假手术(SHAM)对照组、OVX对照组和4个AP处理组(剂量为50、100、250和500 mg/kg·bw),连续灌胃8d.灌胃结束次日检测大鼠肝脏Ⅰ型5'-脱碘酶(5'-DI)活性、血清3'-三碘甲腺原氨酶(T3)、甲状腺素(T4)和促甲状腺激素(TSH)水平,观察甲状腺组织病理学、甲状腺脏器系数和甲状腺表皮/胶质比等.分析获得未观察到有害作用剂量(NOAEL)和观察到有害作用的小剂量(LOAEL),以及采用基准剂量法获得基准剂量(BMD)的可信区间下限(BMDL).结果 OVX组体重和增重均显著高于SHAM对照组(P＜0.01),OVX各组间大鼠体重差异无统计学意义(P＞0.05).AP各剂量组血清T4、TSH、甲状腺脏器系数和表皮/胶质比的改变均有统计学意义(P＜0.05),而5'-DI酶活性的改变均无统计学意义(P＞0.05);250和500 mg/kg·bw剂量组的血清T3显著低于OVX对照组(P＜0.01).AP各剂量组甲状腺均出现不同程度的组织病理学损伤.AP对OVX大鼠血清T3、T4和TSH水平、甲状腺脏器系数和甲状腺表皮/胶质比的影响的LOAEL均为50 mg/kg·bw,AP对甲状腺干扰作用的BMDL10为15 mg/kg·bw.结论 AP对OVX大鼠甲状腺干扰作用呈显著的剂量-反应关系.AP对去卵巢大鼠甲状腺干扰作用的LOAEL为50 mg/kg·bw,BMDL10为15 mg/kg·bw.
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人肺癌A549细胞气-液界面暴露汽油发动机尾气中NO2的基准剂量评估
目的 通过气-液界面技术将人肺癌A549细胞暴露于不同工况下汽油发动机尾气,探讨汽油发动机尾气中的NO2浓度与A549细胞存活率的剂量-效应关系及其基准剂量,为汽车尾气中NO2的毒性效应风险评估提供基础数据.方法 用气袋分别收集在怠速(冷启动)、53％和100％负荷下产生的汽油发动机尾气.采用盐酸萘乙二胺分光光度法检测汽油发动机尾气中NO2的浓度;应用气-液界面技术将人肺癌A549细胞暴露于汽油发动机尾气,使用噻唑蓝比色法试剂盒检测A549细胞的相对存活率.洁净空气暴露组设为对照组,根据汽油发动机尾气中的NO2浓度分为3个剂量组,进行剂量-效应关系分析.使用美国环境保护总署(EPA)的基准剂量工具软件(Benchmark Dose software,BMDS)中的Hill、Linear、Polynomial和Power 4种模型,根据模型拟合的AIC系数(Akaike Information Coefficient)和P值确定模型的拟合效果来计算汽油发动机尾气中NO2的毒作用基准剂量和基准剂量下限值.结果 洁净空气暴露组的NO2浓度为0 mg/m3,A549细胞的相对存活率为90.58％±5.11％.在怠速(冷启动)、100％和53％负荷下,汽油发动机尾气中NO2的平均浓度分别为6.6、8.2和9.2 mg/m3,A549细胞的相对存活率分别为74.27％±4.05％、63.86％±2.58％和58.77％ +0.81％.Hill、Linear、Polynomial和Power 4种模型显示,随着汽油发动机尾气中NO2浓度的升高,A549细胞的相对存活率随之降低.以拟合效果好的Power模型估算得到的不同工况下汽油发动机尾气中NO2的毒作用基准剂量和基准剂量下限值分别为2.83和1.96 mg/m3.结论 不同工况下汽油发动机尾气中的NO2可对A549细胞的相对存活率产生影响,引起细胞存活率下降,并有剂量-效应关系.气-液界面暴露于汽油发动机尾气NO2的A549细胞存活率明显降低的参考剂量为1.96 mg/m3.
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燃煤型砷中毒肝损害生物标志物筛选及其临床意义
目的探讨燃煤砷污染对人体肝脏的早期影响,筛选其敏感生物标志物,为慢性砷中毒肝损害的早期诊断、治疗、动态监测及预后判断提供科学依据.
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砷、镉联合染毒大鼠肾毒性效应及生物接触限值的探讨
目的探讨砷、镉联合染毒大鼠肾毒性效应、剂量-效应关系以及砷、镉联合肾毒性的生物标志物和生物接触限值.
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亚慢性毒性研究中基剂量法的应用
目的应用基准剂量法评价特丁净亚慢性毒性阀值,并与NOAEL法(未见有害作用量,no observedadverse effect level)进行比较.
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生殖和发育毒性筛选试验中基准剂量法的应用
目的 应用基准剂量(BMD)法对生殖和发育毒性筛选试验的常规数据和生殖数据进行分析,并与传统的非致癌危险度评价无明显有害作用剂量(NOAEL)法进行比较.方法 将120只SPF级健康成年SD大鼠随机分为对照组及低、中、高剂量染毒组,雌性大鼠染毒剂量为0、12.5、50和200 mg/kg BW,雄性大鼠染毒剂量为0、10、40和150 mg/kg,每天1次经口灌胃给予一种腈类化合物,染毒周期54天.记录各组大鼠体重、摄食量、中毒体征,仔鼠数量、窝重、性别、死产、活胎和外观畸形,孕鼠着床数和黄体数,计算生殖器官脏器系数,并进行病理组织学检查.确定关键临界毒性效应的剂量作为NOAEL的参考剂量.利用EPA开发的BMDS 2.6软件分析所有符合条件的毒性效应数据,选择敏感性高的毒效应指标,取其佳BMD的95%CI下限(BMDL)作为风险评估基准参考剂量.结果 高剂量组染毒后第1、2、5及6周,雌鼠每日平均摄食量[(16.39±0.75)、(16.57±0.24)、(43.65±1.94)和(31.18±6.93)g]与对照组[(20.79±0.11)、(18.30 ±0.87)、(46.20±1.90)和(43.57±10.67)g]比较均明显减少(P＜0.01).高剂量组20天孕鼠体重[(353.67±29.73)g]较对照组[(389.83 ±29.46)g]明显降低(P＜0.01),仔鼠0天和4天窝重[(64.97±37.75)和(108.66±62.67)g]较对照组[(94.39±23.00)和(156.37±29.06)g]降低(P＜0.05).低、中、高剂量组母鼠的着床损失率分别为15.2%、19.6%和47.0%,与对照组(5.7%)比较明显升高,中、高剂量组差异有统计学意义(P＜0.01).NOAEL方法判断试验关键效应为母鼠着床损失,NOAEL水平设为12.5 mg/kg BW.BMD软件筛选生殖数据敏感性高的毒效应为母鼠着床损失,17.8 mg/kg BW为佳BMDL值.结论 该生殖和发育毒性筛选试验中,采用BMD方法得到BMDL参考剂量为17.8 mg/kg BW.
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不同实验设计对乐果抑制胆碱酯酶基准剂量的影响
目的 分析不同实验设计组合对基准剂量的影响,以实验数据验证SLOB的计算机模拟结果(即计算基准剂量的优实验方案是:在总样本量确定的情况下,通过减少每组的实验动物量、适当增加实验组数),以利于该实验设计方法的应用和推广.方法 80只清洁级成年雌性SD大鼠,每天灌胃染毒给予0.5、1、2、4、8、16和32 mg/kg,连续21天.然后处死大鼠,测定大鼠海马、皮质和血清乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,采用PROAST28.1软件包计算基准剂量.从8×10设计方案的结果中选择数据构成4×10和8×5设计方案,分析实验设计对基准剂量的影响.结果 与正常对照组比较,乐果2、4、8、16和32 mg/kg使海马AChE活性明显降低(P＜0.05);乐果0.5、1、2、4、8、16和32 mg/kg使皮质和血清AChE活性明显降低(P＜0.05).以8×10实验设计的结果作为标准,4×10和8×5两种实验设计方案得出的BMD置信区间均包括了8×10实验设计的BMD;4×10实验设计中的方案1、2、3、4和6得出的BMD置信区间宽于8×5的结果,方案5得出的BMD置信区间窄于8×5的结果.结论 常规毒性实验设计(即设置对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组四个剂量组)用于计算基准剂量不是优的选择,优的实验设计方案是在总样本量确定的情况下,应适当增加实验组数.
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两种邻苯二甲酸酯类物质的抗雄激素作用研究
目的 探讨邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)和邻苯二甲酸二丁酯(DBP)的抗雄激素作用.方法 参照OECD Hershberger试验指南进行,以6周龄雄性去势SD大鼠为实验动物,随机分为16组(7只/组),分别以DEHP和DBP为受试物,DEHP剂量分别为35、70、150、250、500、1 000 mg/kg BW,DBP剂量分别为70、150、250、500、750、1000 mg/kg BW;阴性对照组和阳性对照组分别灌胃给予玉米油和3.0 mg/kg BW氟他胺,连续10 d.灌胃前各组均皮下注射丙酸睾酮.试验结束后测定阴茎头、腹侧前列腺、精囊、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量和血清中睾酮、黄体生成素水平.利用基准剂量分析软件分析雄激素依赖器官重量的剂量-反应关系.结果 250、500、1 000 mg/kg BWDEHP剂量组腹侧前列腺、肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);500、750、1000mg/kg BW DBP剂量组肛提肌-海绵体肌、尿道球腺低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),各组间血清激素水平差异无统计学意义(P＞0.05);基准剂量分析发现,DEHP和DBP对肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量影响具有剂量-反应关系,两种物质抗雄激素作用的基准剂量下限分别为150.38和276.78 mg/kg BW.结论 经口摄入DEHP、DBP均会产生抗雄激素作用,肛提肌-海绵体肌、尿道球腺重量变化是较敏感指标.
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基准剂量法在职业性铅暴露评价中的应用
目的应用职业流行病学资料估算铅接触引起肾功能损害的基准剂量.方法 2002年4月至2003年5月,以血铅作为接触标志物,尿蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)作为效应标志物,将数据进行二分变量处理作为效应终点,采用基准剂量计算软件(BMDS 1.3.1)计算基准剂量反应为10%时,各效应标志物的血铅基准剂量和基准剂量的95%可信区间下限(BMDL).结果肾功能3项指标异常率随血铅水平增高而增高,存在剂量-反应关系,其血铅的基准剂量为323.6～754.3 μg/L,BMDL值为274.2～541.5 μg/L,BMDL值大小依次为尿NAG、尿蛋白和尿β2-MG,尿NAG是监测肾功能损害的敏感指标.结论基准剂量法应用到各种毒物参考剂量和参考浓度的制定中具有可行性.
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过高和过低摄入必需微量元素的危险度评价
环境中潜在有毒有害化学物的危险度评价(risk assessment,RA)是防止污染、保护环境、保持可持续发展的重要环节.近年来通过多学科多专业的交叉,RA的方法有了很大发展.RA的结果也逐渐为决策者所采纳,是制定国家环境化学物卫生标准和进行危险度管理的重要依据.对非致癌化学物的RA,通常采用不确定系数(uncertain factor,UF)的方法,即在无有害作用水平(no-observed-adverse-effect level,NOAEL)或2.5%基准剂量(benchmark dose)的基础上,再给予一定的UF,作为由于现有资料不足的保护;在此基础上,提出每日耐受摄入量(tolerable daily intake,TDI)或每日允许摄入量(acceptable daily intake,ADI)[1].
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基于毒性通路的毒理学危险度评价方法
当前的危险度评价(risk assessment)体系主要依赖整体动物试验进行危害鉴定和剂量-反应关系的外推.对于毒效应有阈值的化学物,由动物实验获得未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)、观察到有害作用的低水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)或基准剂量(benchmark dose,BMD)除以合适的不确定系数得到安全水平或每日允许暴露量;对于毒效应无阈值的化学物,由动物实验获得高剂量的剂量-反应关系,再依靠数学模型分析低剂量暴露的风险,计算危险度.
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应用基准剂量法评估MNT-016的亚慢性毒性
目的 研究大鼠灌胃MNT-016重复染毒90 d的毒性反应,为其毒性评价提供参考资料.方法 设玉米油为对照溶剂,MNT-016以5、20、80 mg/kg连续90 d灌胃给予SD大鼠,进行临床症状、体质量、血液学、血液生化学及病理组织学等检查;观察动物出现的毒性效应,获得未观察到有害作用剂量(NOAEL);通过基准剂量法求得基准剂量的可信限下限值(BMDL).结果 与溶剂对照组相比,雄性动物AST、TBIL、DBIL、Crea呈剂量依赖性升高,TG、CHOL呈降低趋势;高剂量组雄性动物体质量(解剖前)、心脏、肝脏、胸腺、附睾质量显著降低,脑系数、肺脏系数显著升高;雌性动物体质量(解剖前)及胸腺质量显著降低,肺脏系数显著升高.高剂量组可致肝细胞空泡变性、肾小管嗜碱性病变,中、低剂量组可致肝细胞空泡变性、个别肾小管萎缩,雄性动物病变发生率更高.结论 MNT-016的NOAEL值雄性动物小于5 mg/kg体质量,雌性动物为5 mg/kg体质量.BMDL值雄性动物为2.65 mg/kg,比相应NOAEL更准确;雌性动物为9.04 mg/kg,略大于相应的NOAEL.
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基准剂量法在长期暴露毒性评价中的研究进展
风险评估是为了评价特定危害因素下的人群暴露水平。传统毒性分析方法常采用未观察到有害作用剂量（ NOAEL）对毒性结果进行定量，除以不确定系数，以外推得到人群的安全摄入水平（ ADI）和参考剂量（ RfD）。多年实践证明，NOAEL法过多依赖实验设计，在安全性评价应用中存在诸多局限性。基准剂量（ BMD）法是一种新的确定RfD的方法，具有诸多优点，能更科学地进行风险评估。该文综述了BMD法原理及分析软件、与NOAEL相比的优点、在长期暴露毒性实验中应用及方法完善等的研究进展，为后期在长期暴露毒性实验及其他化合物风险评估中的应用提供相关参考。
关键词： 基准剂量 未观察到有害作用剂量 风险评估 长期暴露毒性 -
应用基准剂量法探讨氯蜱硫磷的参考剂量
目的 应用基准剂量(BMD)法探讨氯蜱硫磷(毒死蜱)的参考剂量.方法 80只清洁级成年雌性SD大鼠,ig给予氯蜱硫磷0.25,0.5,1,2,4,8和16 mg·kg-1,每天1次,连续21 d.21 d后处死大鼠测定大鼠大脑皮质、海马和血清中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,观察氯蜱硫磷的未观察到损害作用剂量.采用R语言的PROAST28.1软件包计算BMD及其下限值,将BMD下限值除以安全系数100得到氯蜱硫磷的参考剂量.结果 与正常对照组相比,氯蜱硫磷4,8和16 mg·kg-1使大鼠海马中AChE活性明显降低(P<0.01);氯蜱硫磷2,4,8和16 mg·kg-1使大鼠皮质中AChE活性明显降低(P<0.01);而氯蜱硫磷1,2,4,8和16 mg·kg-1使大鼠血清中AChE活性明显降低(P<0.01).随着氯蜱硫磷染毒剂量的增加,大鼠海马、皮质和血清中的AChE活性表现出下降趋势.以AChE活性作为指标,海马、皮质和血清中氯蜱硫磷的未观察到损害作用剂量分别为低于2.0,1.0,0.5 mg·kg-1的剂量,BMD分别为0.81,0.90和0.41 mg·kg-1,参考剂量分别为5.5,4.6和3.6 μg·kg-1;为人类膳食安全,将氯蜱硫磷的参考剂量定为3.6 μg·kg-1.结论 BMD法可制定比未观察到损害作用剂量法更加安全的参考剂量,并可以进一步应用于膳食暴露风险评估.
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燃煤污染型氟中毒人群尿氟与骨代谢损伤指标相关关系及其基准剂量分析
目的 将基准剂量法应用于燃煤氟暴露人群,探讨燃煤氟污染致暴露人群骨代谢损伤的生物暴露限值,为燃煤氟致骨损伤的防治提供参考依据.方法 以贵州省燃煤污染型氟中毒病区295例氟暴露者为氟暴露组,非氟污染区85例居民为对照组.在知情同意原则下,采集调查对象尿液和血液样本,采用氟离子电极法测定尿氟含量,以酶联免疫吸附试验测定血清骨钙素含量,以微量酶标法检测碱性磷酸酶活力.分析尿氟与骨代谢损伤指标之间关系,并应用BMDS2.6.0.1软件计算基准剂量(BMD)、95％的可信限下限值(BMDL).结果 按尿氟分组后,随着尿氟浓度的升高,血清骨钙素和碱性磷酸酶水平逐渐升高,存在剂量-效应关系,差异有统计学意义(P＜0.05).骨钙素与碱性磷酸酶的尿氟BMD与BMDL分别为0.581、0.412 mg/gCr和2.374、1.362 mg/gCr.结论 建议燃煤氟暴露引起人群骨代谢损伤的尿氟生物暴露限值为0.412 mg/gCr;骨钙素可作为氟暴露早期效应指标和氟接触高危人群的敏感筛选指标.
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基准剂量法在突发性镉污染饮用水应急阈值研究中的应用
目的 应用基准剂量法(BMD)探讨突发性镉污染饮用水应急阈值.方法 将40只健康4周龄SPF级雄性SD大鼠按体重随机分为4组,分别为对照(纯净水)组和11.42、7.62、5.07 mg/kg氯化镉染毒组,每组10只.采用灌胃方式进行染毒,染毒容量为10 ml/kg,每天1次,连续4周.测定股骨重量、骨钙含量、骨密度.采用BMD 2.7版软件包计算BMD及其95％CI下限值(BMDL).结果 与对照组相比,各剂量氯化镉染毒组大鼠的股骨质量、骨钙含量均下降(P＜0.05),7.62mg/kg氯化镉染毒组大鼠的股骨中点骨密度及11.42 mg/kg氯化镉染毒组大鼠的股骨远端骨密度也降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).BMD软件模型拟合佳BMDL值为1.22 mg/kg;以此为参考,计算突发性水污染饮用水镉应急阈值为0.02 mg/L.结论 本研究采用BMD法计算得出的突发性水污染饮用水镉应急阈值,可为国内镉突发性水污染事件的风险评估提供科学依据.
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敌敌畏对大鼠乙酰胆碱酯酶抑制作用的基准剂量和未观察到有害作用水平比较
目的 比较敌敌畏对大鼠乙酰胆碱酯酶抑制作用的基准剂量(BMD)和未观察到有害作用水平(NOAEL).方法 将80只健康清洁级成年雌性SD大鼠按体重随机分为8组,分别为对照(蒸馏水)组和0.22、0.44、0.88、1.75、3.50、7.00、14.00 mg/kg敌敌畏染毒组,采用灌胃方式进行染毒,染毒容量为10 ml/kg,每天1次,连续染毒21d.测定大鼠脑组织海马、皮质和血清中的乙酰胆碱酯酶活力,并计算BMD值和NOAEL值.结果 与对照组比较,7.00～14.00 mg/kg敌敌畏染毒组大鼠脑组织海马和3.50～14.00 mg/kg敌敌畏染毒组大鼠脑组织皮质及1.75～14.00 mg/kg敌敌畏染毒组大鼠血清中的乙酰胆碱酯酶活力均下降,差异有统计学意义(P＜0.05)；且大鼠血清乙酰胆碱酯酶活力随敌敌畏染毒剂量的升高而下降.敌敌畏经口灌胃对大鼠脑组织皮质、海马和血清的BMD分别为1.80、0.81、0.51 mg/kg,95％可信区间下限(BMDL)分别为1.42、0.44、0.30 mg/kg; NOAEL分别为3.5、1.75、0.88 mg/kg.结论 BMD法比NOAEL法得到的安全参考剂量更为保守,能为人群提供更广泛的保护.
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基准剂量在镉接触人群骨效应研究中的应用
目的通过镉接触人群流行病学研究,估测环境镉接触引起人群骨质疏松的基准剂量.方法镉污染区居住的居民为接触组,非污染区居民为对照组.尿镉(UCd)、血镉(BCd)为接触生物标记物;代表骨质疏松的Z评分为效应生物标记物.结果污染区人群尿镉、血镉水平均明显高于对照地区(P＜0.05),且高污染区人群尿镉、血镉水平明显高于中污染区(P＜0.05).与5 μg/g Cr组相比,各人群尿镉水平、血镉水平高组的骨密度均明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05).人群随着体内镉接触水平的升高,骨质疏松的患病率均随之明显升高,有统计学意义(P＜0.05)并有线性关系(P＜0.05).计算得到基准剂量(BMD),推出基准剂量的95%低限水平(BMDL).镉所引起的骨质疏松指标的尿镉BMDL值高于镉致肾功能不全指标的BMDL值.结论高剂量镉能引起人群骨质疏松,但时间上晚于镉致肾功能不全的损害.基准剂量是一种值得应用的新方法.
