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四氢苯并咪唑类衍生物的合成及其环氧合酶-2抑制活性
目的 寻找新型不良反应小的环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂.方法 结合典型COX-2选择性抑制剂基本结构特征,设计并合成一系列新型四氢苯并咪唑类化合物.采用化学发光法测试化合物对环氧合酶-2的抑制活性.结果与结论 设计并合成了13个新型四氢苯并咪唑类化合物,其结构经元素分析、1H-NMR、13C-NMR和MS确证,所有化合物均未见文献报道.部分化合物对环氧合酶-2的抑制活性结果表明,化合物1、3、6对COX-2有一定的抑制作用.
关键词: 药物化学 化合物制备 化学合成 COX-2选择性抑制剂 四氢苯并咪唑类衍生物 -
[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性
目的 寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性.方法 以γ-丁内酯为起始原料,经环合、氯代、取代、硫醚化和氨甲基化等反应合成7-苯基氨基-2-[3-(5-取代氨基甲基-呋喃-2-基-甲硫基)丙基]-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物.采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价.结果与结论 合成了12个未见文献报道的新化合物,结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证.体外活性实验表明:化合物16显示出很好的抗肿瘤活性.
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Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇的立体选择合成及其对胆碱酯酶的抑制活性
目的研究不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇对胆碱酯酶的抑制活性.方法以3个不同支链结构的Δ5-3β-羟基甾醇为起始物,先乙酰化保护3β-羟基,再烯丙位氧化引入7-羰基,该羰基分别用NaBH4-CeCl3和L-selectride还原成不同取向的羟基,后水解除去保护基得到6个不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇,进而对目标化合物进行乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性实验.结果合成的6个化合物对乙酰胆碱酯酶无明显的抑制活性(IC50>100 μmol·L-1),对丁酰胆碱酯酶则有较强的抑制活性(IC50< 32 μmol·L-1),其中24-亚甲基胆甾-5-烯-3β,7α-二醇的抑制活性强(IC50=9.5 μmol·L-1).结论 7位羟基的取向和不同的支链结构对化合物1~6发挥丁酰胆碱酯酶体外抑制活性有一定的影响.
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2-(E)-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮芳胺 Mannich 碱类化合物的合成及抗肿瘤活性
目的设计合成一系列2-(E)-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗肿瘤活性进行体外试验.方法以环戊酮为原料,经Stock反应、Williamson反应、Mannich反应和芳胺交换反应合成目标化合物.结果合成12个未见文献报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、IR和元素分析确证.用人肝癌细胞(Bel-7402)、人口腔癌细胞(KB)进行体外抗肿瘤活性试验.初步体外活性筛选结果显示,化合物Ⅰ9具有较高的活性,对Bel-7402和KB细胞的IC50值分别为0.98、2.19 μmol*L-1,但低于阳性对照药氟脲嘧啶.结论在苯亚甲基环戊酮2位侧链氨基连接的苯环的2、3、4位引入供电子基,或者在对位引入,可提高化合物活性,但在对位引入诱导效应的卤素原子,其活性下降.
关键词: 药物化学 化合物制备 化学合成 取代苯亚甲基环戊酮Mannich碱 抗肿瘤活性 -
2-氨基噻唑类化合物的合成
目的 合成2-氨基噻唑类化合物.方法 溴化铜在乙酸乙酯/氯仿中分别溴化芳基烷基酮及脂肪酮,得到的α-溴化产物,不经分离直接与硫脲环合制得相应的2-氨基噻唑类化合物.结果 合成收率为87.4%~98.9%.目标物2-氨基噻唑类化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱确证.结论 该合成路线可行,收率高,得到的10个化合物中有4个是未见报道的新化合物.
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(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇的合成
目的研究拟β-肾上腺素(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇(1)的合成方法.方法以β-萘乙烯(2)为原料,通过烯烃的Sharpless不对称双羟化、环化、选择性开环、催化氢化、甲酰化、还原等6步反应制备目标产物.结果与结论设计的合成路线以β-萘乙烯计,6步反应总收率为39.3%,ee值高达97%~99%,合成路线易行.目标产物的结构经质谱、红外光谱、1H-NMR和13C-NMR确证.
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7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成
目的研究7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成方法.方法以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯为起始原料,采用化学法和酶解法制得目标化合物,总收率分别达到55.6%和58.5%.结果与结论该工艺原料易得,反应条件温和,收率有所提高,具有工业生产价值.
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多羟基(口山)酮及其衍生物的合成及抗氧化活性
目的合成多羟基(口山)酮及其脂肪胺基烷基衍生物,研究其抗氧化活性和构效关系.方法以邻甲氧基苯甲酸衍生物为起始原料,经酰氯化、Friedel-Crafts酰化、环合、脱甲基化及脂肪胺基烷基取代等反应合成目标化合物.以体外抑制Cu2+诱导的低密度脂蛋白(LDL)氧化和清除二苯代苦味肼自由基(DPPH)的EC50值检测目标化合物的抗氧化活性.结果共得到11个化合物(其中3个脂肪胺基烷基衍生物为新化合物),经IR、1H-NMR等确证其结构.初步药理试验结果表明,含邻二羟基的多羟基(口山)酮具有良好的抗氧化活性.结论邻二羟基的存在与(口山)酮衍生物的抗氧化活性有密切关系;羟基的取代数量对活性没有明显影响;取代位置对活性的影响有待进一步研究.
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N-[2-(4-特戊酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯的合成
目的合成西维来司钠(sivelestat sodium)的关键中间体N-[2-(4-特戊酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸苄酯(1).方法先以特戊酸、氯化亚砜、对羟基苯磺酸为原料,经酯化、苯磺酸成酰氯得到对位特戊酰氧基苯磺酰氯(4);再以甘氨酸、苄醇、邻硝基苯甲酰氯为原料经酯化、酰氨化、还原得到N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯(7);将4和7两中间体缩合得1.结果及结论本方法原料廉价易得,条件温和易控,收率较高,适合工业化生产.
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3-取代吲哚酮类化合物的合成及抗肿瘤活性
目的设计合成具有抗肿瘤活性的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价.方法以吲哚酮和苯甲醛衍生物在微波辐射条件下进行缩合反应制得目标化合物,用人肝癌HepG2细胞进行抗肿瘤活性检测.结果合成了8个化合物,其中6个未见报道.其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS确证.结论初步抗肿瘤活性测试结果显示化合物Ⅱe、Ⅱg有较强的活性(IC50值分别为1.4μmol·L-1和1.2μmol·L-1,小于阳性对照药5-Fu).微波辐射技术用于3-取代吲哚酮的合成,能大幅度缩短反应时间,提高收率.
关键词: 药物化学 化合物制备 微波辐射 3-取代吲哚-2-酮 抗肿瘤活性 -
PPARδ激动剂GW501516的合成研究
目的 研究PPARδ激动剂GW501516的合成方法.方法 以4-三氟甲基苯硫酰胺为原料间体氯甲基噻唑,再经"一勺烩"操作的Williamson反应,依次进行硫醚化与酚的醚化、水解共5步反应制得GW501516.结果与结论 合成GW501516的总收率为64.9%,其结构经1H-NMR和13C-NMR确证."一勺烩"操作中以K2CO3代替昂贵的Cs2CO3,降低了成本,简化了其他后处理操作.
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2,6-双烷氨基甲基-4-取代芳杂环氧基苯酚的合成及其抗疟活性
目的 合成新型杂环氨酚类抗疟药并对其活性进行研究.方法 以4,7-二氯喹啉和2-甲氧基-7,10-二氯苯并[b]-1,5-萘啶为原料分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚,再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物.采用Peter's四天抑制实验法进行两类化合物对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株小鼠体内抗疟活性实验.结果与结论 共合成了8个未见文献报道的杂环氨酚类化合物,目标化合物的结构经IR、1H-NMR光谱分析确证.初步抗疟实验表明,化合物Ib,Id具有良好的抗疟活性.
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苯并吡喃类C-4位一氧化氮供体衍生物的合成及降压活性
目的研究C-4位取代的一氧化氮(NO)供体型苯并吡喃类衍生物的合成及其降压活性,寻找新型抗高血压药.方法以3、4位反式苯并吡喃为基本骨架,在C-4位通过丁二酸连接硝酸酯和呋咱氮氧化物,合成一系列衍生物;测定目标物对KCl引起的大鼠胸主动脉条收缩的抑制作用;采用Griess法测定体外NO释放量.选择活性化合物测定其经口给药对自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压(SAP)和舒张压(DAP)的影响.结果与结论合成了10个新化合物(Ⅲ1~Ⅲ10),结构经波谱和元素分析确证.大部分目标物对大鼠胸主动脉条收缩具有不同程度的抑制作用,其中Ⅲ9的抑制率及降压持续时间均与阳性对照药吡那地尔(PIN)相当,对SHR尾动脉SAP和DAP的抑制幅度分别为22.1%和23.8%,体外NO释放量为0.9 mg·L-1.
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β-榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外抗癌活性研究
目的 设计合成β-榄香烯芳杂环衍生物,并进行体外抗癌活性筛选.方法 以β-榄香烯为起始原料,经烯丙位的氯代反应,合成β-榄香烯氯代物,再通过亲核取代反应在β-榄香烯母体上引入含氮芳杂环合成目标化合物.采用SRB法测定目标化合物对癌细胞增殖的抑制作用.结果 共合成9个未见报道的β-榄香烯类化合物,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.所有化合物对3种人癌细胞HL-60、HeLa、SGC-7901的IC50值均远低于β-榄香烯.结论 在β-榄香烯结构中引入含氮芳杂环,可改善化合物的水溶性,显著提高体外抗癌活性.
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孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成及抗早孕作用
目的寻找单一的孕酮受体拮抗剂.方法对米非司酮的C11、C13、C17-取代基进行修饰,以3,3-乙撑二氧-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮为原料,经环氧化、格氏加成、加成、还原、水解等反应,设计并合成了未见文献报道的7个目标化合物,经红外、核磁共振氢谱及高分辨质谱确证其结构.并对目标化合物的活性进行了初步的体内、体外试验.结果目标化合物的抗早孕作用类似或低于米非司酮,其中,化合物9d拮抗孕酮受体能力与米非司酮相似,但抗糖皮质激素受体作用小于米非司酮.结论C11位引入较大的取代基能够保持米非司酮的抗孕酮受体活性,C17位引入极性取代基可以降低其抗糖皮质激素受体活性.
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N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸的合成
目的合成N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸.方法以(4-异丙基)环己基甲酸为原料,在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下,与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到(4-异丙基)环己基甲酸琥珀酰亚胺酯(3),柱色谱分离化合物3得到顺式和反式异构体.顺式体与D-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,碱水解后即得到N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-D-苯丙氨酸;而反式体与L-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,水解后得到N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-L-苯丙氨酸.结果与讨论成功合成了目标化合物,反应总收率分别为39%和31%.
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穿心莲内酯硝甲基衍生物的合成
目的合成穿心莲内酯硝甲基衍生物.方法利用Michael加成反应机理,将硝甲基基团引入到穿心莲内酯的分子结构中,再对其进行一系列的酯化反应.结果合成了16个新的穿心莲内酯硝甲基衍生物,这些新化合物的分子结构经核磁共振谱、质谱等数据确证.结论化合物Ⅰ1~Ⅰ16显示出不同的抗肿瘤活性.
关键词: 药物化学 化合物制备 Michael加成反应 硝甲基化合物 -
糠酰异羟肟酸类有机锡配合物的合成及其抗癌活性
目的 设计合成糠酰异羟肟酸类有机锡配合物,并进行抗癌活性测定.方法 首先合成糠酰异羟肟酸(FuHA),并以之为配体合成一系列二烃基锡配合物;运用MTT法进行糠酰异羟肟酸类有机锡配合物对血癌K562细胞和骨髓瘤细胞EP-20的体外抗癌活性筛选.结果合成了1个配体和5个配合物,用熔点、元素分析、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR等方法进行了结构表征,R2Sn(L)2型化合物为六配位畸变八面体,而[R2Sn(L)]2O型化合物为五配位双核三角双锥结构.结论正丁基锡和苯基锡配合物具有明显的抗癌活性.
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大黄素衍生物的化学合成与抗肿瘤活性
目的设计合成一系列大黄素衍生物,以研究其构效关系.方法以天然产物大黄素为原料,通过不同的方法合成一系列大黄素的衍生物,并且通过MTT法测试它们对KLE细胞株的抗肿瘤活性.结果合成了11个大黄素衍生物并通过元素分析、IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确证了它们的结构.活性试验显示某些化合物的活性强于大黄素.结论大黄素类化合物是一类很有希望的肿瘤抑制剂,值得进一步开发研究.
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吡考他胺结构类似物的合成及其抗血小板聚集活性研究
目的 通过对抗血小板聚集药物picotamide(吡考他胺)分子的1,3-侧链进行结构修饰和改造来合成新的类似物,以期找到活性更强的抗血小板聚集剂.方法 以苯甲醚为原料,经3步反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,经与不同芳胺类化合物进行亲核取代反应制得目标化合物,用Born比浊法对制得的目标化合物进行体外抗血小板聚集活性的初筛.结果与结论 共制得13个目标化合物,其结构经IR、1H-NMR和MS确证.其中9个化合物P2和P5~P12未见文献报道.以piootamide为阳性对照药物,对13个化合物进行了体外抗血小板聚集活性初筛,试验结果表明,化合物P8、P9和P12的抗血小板聚集活性很高,明显优于picotamide.