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过氧化物酶体增殖物活化受体-β/δ激动剂GW501516对老龄脓毒症大鼠心功能的影响
目的：研究过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-β/δ激动剂GW501516对老龄脓毒症大鼠心功能的影响。方法用盲肠结扎穿孔术（CLP）制备老龄大鼠脓毒症模型。50只老龄雄性SD大鼠，随机分为4组，分别为空白对照组（Con，n＝5）、假手术组（Sham组，n＝6）、CLP组，（n＝19）、CLP手术后应用GW501516液（0.05mg/100g）干预组（CLP＋GW组，n＝20）。记录术后48h内各组大鼠死亡情况，在术后48h利用超声心动图评价各组大鼠心率、每搏输出量、心指数、左室舒张末期内径、左室舒张末期容积等心功能指标。结果与单纯CLP组相比，CLP＋GW组组的老龄大鼠48h内死亡率降低（42.1%vs 15.0%，P＜0.05）。术后48h超声心动图显示，CLP＋GW组老龄大鼠与CLP组比较，心率明显降低[（318.55±16.65）vs（411.16±10.1）次/min，P＜0.01]；每搏输出量[（470.71±111.6） vs （171.47±39.85）ml/搏， P＜0.05]、心指数[（185.00±41.2） vs （102.05±19.94）ml/（min·mm2），P＜0.05]均较单纯CLP手术组显著升高；反映舒张功能的指标，左室舒张末期内径[（8.02±0.66） vs （5.65±0.45）mm，P＜0.05]和左室舒张末期容积[（5.13±1.00） vs （1.75±0.39）ml，P＜0.01]也较CLP组有明显增加。结论在早期给予老龄脓毒症大鼠GW501516进行液体复苏，可降低早期死亡率，明显改善心脏收缩与舒张功能，改善心脏做功。
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过氧化物酶体增殖物激活受体β亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗模型小鼠的胰岛素增敏作用
目的 在长期(4个月)高脂高糖饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型上,评价过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARβ)亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗的改善作用,并对可能的相关机制进行探讨.方法 C57BL/6J小鼠采用高脂高糖饮食(35%脂肪,30%麦芽糖)诱导4个月,待产生明显的糖脂代谢紊乱.实验分为正常对照、饮食导致的肥胖(DIO)模型与DIO模型+GW501516(10 mg·kg-1·d-1) 给药组.隔天监测体重与进食量情况,以葡萄糖氧化酶法检测血糖,并进行口服葡萄糖耐量试验和血脂(甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白)含量的检测.以组织学方法检测肝脏异位脂积聚及病理变化情况.为确证其相关作用机制,采用RT-PCR方法检测骨骼肌内PPARβ下游糖脂代谢靶基因的表达.结果 GW501516有效改善模型小鼠的胰岛素抵抗,显著降低口服糖耐量曲线下面积[DIO模型组, (32.4±4.6)mmol·h·L-1, DIO+GW501516组, (23.4±2.5) mmol·h·L-1, n=7～8, P<0.05],降低空腹血糖,增加血清高密度脂蛋白含量,减轻模型小鼠的肝脂肪变性.此外,RT-PCR结果表明,骨骼肌卡尼汀(肉碱)软脂酰转移酶1b,解偶联蛋白(UCP)2,UCP3明显上调,同时葡萄糖转运蛋白也明显上调.结论 GW501516显著改善模型小鼠的胰岛素抵抗,恢复其空腹血糖值,降低肝脏内异位脂积聚,其治疗作用机制可能与①促进骨骼肌内脂肪酸氧化和能量的解偶联,②促进骨骼肌内的糖摄取有关,提示PPARβ可能是胰岛素抵抗及代谢综合征的有效治疗靶标.
关键词： 过氧化物酶体增殖物激活受体β 胰岛素抵抗 GW501516 代谢综合征 -
PPARδ激动剂GW501516的合成研究
目的 研究PPARδ激动剂GW501516的合成方法.方法 以4-三氟甲基苯硫酰胺为原料间体氯甲基噻唑,再经"一勺烩"操作的Williamson反应,依次进行硫醚化与酚的醚化、水解共5步反应制得GW501516.结果与结论 合成GW501516的总收率为64.9%,其结构经1H-NMR和13C-NMR确证."一勺烩"操作中以K2CO3代替昂贵的Cs2CO3,降低了成本,简化了其他后处理操作.
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PPARβ/δ激动剂 GW501516对人角质形成细胞增殖、迁移和粘附的影响
目的：评价过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ( PPARβ/δ)的激动剂GW501516对人角质形成细胞( KC)增殖、迁移和粘附的影响。方法：体外培养正常人KC，采用MTT比色法及体外计数法，观察正常人KC在不同浓度GW501516(0，1，5，10，25，50，100 ng/ml)作用下，其增殖、迁移及粘附情况。结果：与对照组比较，GW501516促进KC增殖(P<0.01)，呈剂量依赖性；GW501516显著促进了KC的迁移(P<0.001)；细胞粘附性与对照组间无统计学差异(P>0.05)。结论： GW501516能够促进人KC增殖和迁移，对KC粘附无影响。
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PPARδ在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用
目的 初步观察过氧化物酶体增生物激活受体δ(PPARδ)激动剂GW501516预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响,探讨PPARδ在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用.方法 选用健康Sprague-Dawley (SD) 大鼠72只,随机分为假手术组、模型组和GW501516预处理组.采用大鼠大脑中动脉闭塞2 h再灌注模型.GW501516预处理组大鼠在致伤前30 min给予颅内注射10 μg/μL 的GW501516.于缺血再灌注损伤后24 h,通过神经功能缺损评分监测神经功能缺损情况;通过2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色测定脑梗死面积;通过干湿重法检测脑水含量;通过TUNEL方法观察各实验组鼠脑缺血半暗带神经细胞的凋亡.结果 与模型组相比,缺血再灌注损伤后24 h,GW501516治疗组神经功能缺损评分(P<0.05)、脑梗死面积(P<0.05)、脑水含量(P<0.01) 和缺血半暗带神经细胞凋亡(P<0.01)均明显低于模型组.结论 PPARδ激动剂GW501516对大鼠缺血性脑损伤有明显保护作用,抗凋亡作用可能是GW501516发挥保护作用的机制之一.
关键词： GW501516 过氧化物酶体增生物激活受体 缺血性脑损伤 凋亡
