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阿雷地平灌胃给药对大小鼠的急性毒性
阿雷地平(aranidipine)化学名为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲基2-氧丙基二酯,是一个血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂,作用于细胞膜上的L型钙通道,阻滞Ca~(2+)流入,产生血管扩张.
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阿雷地平肠溶胶囊对1、2级原发性高血压患者动态血压的影响
目的 采用24 h动态血压监测观察阿雷地平肠溶胶囊治疗1、2级原发性高血压的效果和安全性.方法 开放试验.舒张压95～＜110 mm Hg和(或)收缩压140～＜180 mm Hg的高血压患者74例在2周安慰剂洗脱期后给予5 mg/d阿雷地平胶囊,4周后如诊室谷值坐位血压≥140/90 mm Hg者阿雷地平剂量增至10 mg/d.8周时诊室谷值坐位血压仍≥140/90 mm Hg者,阿雷地平剂量增加至20 mg/d服药至第12周.在第0周和第12周时分别各进行1次动态血压监测,评估其降压疗效和安全性.结果 治疗12周后,患者全天、日间、夜间平均收缩压/舒张压降低幅度分别为(13.8±12.6)/(11.1±9.3)、(14.2±12.8)/(11.6±10.2)、(12.9±16.2)/(10.2±10.9)mm Hg(均P＜0.05).不同剂量组(5、10、20 mg)治疗后第4、8、12周诊室平均坐位收缩压、舒张压及心率均低于基线水平(均P＜0.05).治疗12周后全部患者总体收缩压和舒张压谷峰比值(T/P)分别为75.31％和78.15％,收缩压平滑指数为8.48,舒张压为7.34.不良发应发生率为13.4％,主要有轻度头晕、面色潮红、心悸.结论 阿雷地平肠溶胶囊(5、10、20mg)治疗1、2级原发性高血压,可持续、平稳、有效地降低24 h血压,且有减慢心率的特点,安全性良好.
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HPLC-MS/MS法测定人血浆中阿雷地平及其主要代谢产物的浓度
目的 建立高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)定量测定人血浆中阿雷地平及其主要代谢产物羟基阿雷地平的浓度.方法 人血浆样品用液液萃取法处理,用Kinetex C18柱(4.6 mm×100 mm,2.6 μm)色谱柱,以纯水-乙腈溶液为流动相,流速为0.5 mL·min-1,用电喷雾离子化源,负离子方式,多反应监测(M RM)扫描方式进行监测.考察该方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与回收率、基质效应和稳定性.结果 血浆中阿雷地平的标准曲线方程为y=4.45×10-1x +6.6×10-3(r =0.998 2),在0.02～10 μg·L-1线性关系良好,定量下限为0.02 μg·L-1;羟基阿雷地平的标准曲线方程为y=9.82×10-1x+ 1.70 × 10-3(r =0.996 7),在0.2～100 μg·L-1线性关系良好,定量下限为0.2 μg·L-1.2种化合物的日内、日间RSD均＜10％,提取回收率为91.78％～97.97％,无明显的基质效应.结论 本法快速、准确、灵敏度高、重现性好,适用于人体血浆中阿雷地平、羟基阿雷地平浓度的测定,可用于阿雷地平、羟基阿雷地平的药代动力学研究.
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阿雷地平肠溶胶囊在中国健康人体内的药代动力学研究
目的:研究中国健康受试者单次和多次口服阿雷地平(AR)肠溶胶囊后阿雷地平(AR)及其主要代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)的药代动力学特征.方法:36名健康受试者,随机分为3组,平行单次口服5,10和20 mg阿雷地平肠溶胶囊的药代动力学研究,10 mg组受试者继续进行多次口服10 mg,qd,连续7d的药代动力学研究,采用LC-MS/MS法测定血浆中阿雷地平及其主要代谢产物AR-M1的药物浓度,采用DAS 2.1.1软件计算药代动力学参数.结果:单次口服阿雷地平肠溶胶囊5～ 20 mg后阿雷地平和AR-M1的消除半衰期(t1/2z)分别约为2.0～2.7 h和3.9 ～5.6 h;达峰浓度(Cmax)随剂量增加呈线性增加,分别为[(2.12±1.14) ～(11.34±5.98)μg·L-1]和[(29.41±9.80) ～(111.74±24.03) μg· L-1]；血药浓度-时间曲线下面积(AUC)也随剂量增加呈线性增加,阿雷地平和AR-M1的AUC0～t分别为[(6.02±2.96) ～ (30.33±8.88)μg·h·L－1]和[(156.05±32.24) ～ (776.00±160.47)μg·h·L-1],AUC0～∞分别为[(6.12±2.98) ～(30.53±8.89) μg·h·L-1]和[(159.39±33.23)～(785.53士161.92)μg·h·L-1].多次口服阿雷地平肠溶胶囊10 mg后阿雷地平和AR-M1的t1/2z分别约为2.5和5.5h,AUC0～t分别为(18.09±5.42)和(604.46±159.66) μg·h·L-1,AUC0～∞分别为(18.25±5.42)和(611.93±162.81)μg·h·L-1.结论:在5～ 20 mg剂量范围内阿雷地平和AR-M1呈线性药代动力学特征,10 mg多次给药,阿雷地平和AR-M1的Cmax和AUC均较单次给药显著增加,但未见明显蓄积.
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阿雷地平药理作用和临床研究进展
阿雷地平是一种新型的1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,具有高效降压作用,起效缓慢、作用持久,能有效改善脑血流量,特别适合治疗老年人高血压.现对其药效学、药动学、临床研究及不良反应等做一综述.
关键词： 阿雷地平 1 4-二氢吡啶钙通道阻滞剂 抗高血压 -
高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物的人体药动学、药效学特征及安全性的影响
目的 评价高脂饮食对口服阿雷地平肠溶胶囊后健康中国人体内阿雷地平(AR)及其活性代谢产物羟基阿雷地平(ARM1)的药动学(PK)、药效学(PD)的影响,并评价高脂饮食对该制剂的安全性的影响.方法 采用随机、开放、自身交叉试验设计,12名健康受试者(男女各半)分两个阶段分别进行空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg的PK试验,两次给药间隔7 d.每次给药前及给药后36 h内采集PK血样,采用液相色谱-串联质谱联用法(LC-MS/MS)测定健康受试者给药后血浆中AR及AR-M1的浓度.采用DAS2.1.1软件计算AR和AR-M1的主要PK参数(AUC0-t、AUC0-∞、ρmax、tmax、t1/2、Ke、CL/F、Vd/F等).给药前及给药后36 h内分别测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率作为药效学指标.整个试验过程中进行全面安全性评估.结果 空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg后,AR的AUC0-t、AUC0-∞、和tmax有显著性差异(P<0.05).AR-M1 的 tmax有极显著性差异(P<0.01).其他参数无显著性差异(P>0.05).空腹和高脂餐后单次口服 AR,受试者 DBP、SBP发生不同程度降低,其中在给药后8 h两组受试者DBP均显著低于基线值(P<0.05),部分受试者心率加快,但无统计学差异;空腹及高脂餐后两组比较,受试者DBP、SBP及心率均无显著性差异.在空腹和高脂餐后给药,男女受试者的主要药动学参数及各药效学指标均无显著性别差异(P>0.05).结论 高脂饮食导致AR的吸收出现延迟现象,吸收程度显著增加;AR-M1的体内生成延迟;血压、心率无显著变化;本研究制剂安全性较好,试验过程无严重不良事件发生.综合考虑,临床应用不需调整用法用量,但应充分考虑病人的饮食习惯,建议空腹给药及清淡饮食.
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国产阿雷地平治疗轻、中度高血压患者的多中心随机双盲对照研究
目的 通过随机双盲、安慰剂和阳性药物非洛地平缓释片对比,评价国产阿雷地平肠溶胶囊对轻中度高血压患者的降压疗效和安全性.方法 6家医院于2011年4-10月共入选315例舒张压90～109 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且收缩压＜180 mm Hg的轻、中度高血压患者,利用SAS 9.13软件生成相应的随机数字,分为3组,分别接受阿雷地平肠溶胶囊5～20 mg/d (n=126)、非洛地平缓释片5 ～ 10 mg/d(n=126)及安慰剂(n=63)治疗.安慰剂组随访4周,其余2组随访12周,采用SAS9.13统计分析软件进行数据处理.比较各组治疗前后收缩压和舒张压降低幅度、血压达标率、降压有效性以及不良事件的差异.结果 (1)阿雷地平组治疗12周末谷值坐位收缩压由基线(148.8±10.7) mmHg降低至(132.8±11.2) mmHg,舒张压由基线(98.4±2.8) mmHg降低至(83.9±7.5) mmHg,与基线比较差异有统计学意义(P ＜0.0001).(2)阿雷地平组、非洛地平组与安慰剂组治疗4周后,收缩压降低幅度分别为(12.1±11.0) mm Hg、(12.2±11.2) mm Hg、(2.3±8.4) mm Hg,舒张压降低幅度分别为(11.8±6.9) mmHg、(12.1±7.9)mmHg、(4.0±5.1)mmHg,前两组均显著优于安慰剂组(P ＜0.0001).(3)阿雷地平组与非洛地平组在治疗4周、8周和12周末血压及其下降幅度、降压总有效率、血压达标率方面,组间比较差异均无统计学意义.20 mg/d阿雷地平在收缩压和收缩压、舒张压均达标率方面显著优于10 mg/d非洛地平(P＜0.05).(4)阿雷地平组不良事件发生率为24.22％,非洛地平组为29.92％,组间比较差异无统计学意义(P =0.305).结论 国产阿雷地平肠溶胶囊5 ～ 20 mg/d的降压疗效确切,不劣于非洛地平缓释片5～10 mg/d,20 mg/d阿雷地平的降压疗效优于10 mg/d非洛地平缓释片,且安全性和耐受性良好.
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阿雷地平对轻中度原发性高血压病患者动态血压和动态动脉僵硬度指数的影响研究
目的 采用24 h动态血压监测研究阿雷地平肠溶胶囊对轻、中度原发性高血压病患者的降压疗效以及对动态动脉僵硬度指数(AASI)的影响.方法 本研究为开放、剂量递增的临床研究.74例95 mm Hg≤舒张压＜110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)140 mm Hg≤收缩压＜180 mm Hg的轻、中度原发性高血压病患者在2周安慰剂清洗期后给予5 mg/d阿雷地平肠溶胶囊,4周后如诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg,维持原剂量治疗,血压未达标者剂量增至10 mg/d.8周时诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg者,维持原剂量5 mg/d或10 mg/d,血压未达标者剂量增至20 mg/d服药至第12周.在第0周(治疗前)和第12周(治疗后12周)时分别各进行一次动态血压监测,观察治疗前后动态血压及AASI的变化.结果 试验共入组74例,脱落及剔除7例,意向性数据集(ITT)为67例.(1)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者24 h平均收缩压、舒张压分别下降(14±13)mm Hg、11(-5,38)mm Hg,差异有统计学意义(P＜0.05);全部病例总体收缩压和舒张压谷/峰比值分别为75.3%和78.2%.(2)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者AASI的下降幅度为0.13(0.07,0.19),差异有统计学意义(P＜0.01).尤其是AASI异常增高的患者,患者AASI的下降幅度为(0.37±0.16),差异有统计学意义(P＜0.01).(3)阿雷地平的不良反应发生率为13.4%,主要是轻度的头晕、面色潮红和心悸.结论 阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压病患者不仅能有效降低24 h血压,还能显著降低AASI,安全性良好.
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高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物人体药动学特征的影响
目的 评价高脂餐对阿雷地平及其活性代谢产物羟基阿雷地平在健康中国人体内药动学的影响.方法 10名健康男性受试者空腹口服阿雷地平10 mg,经过1 wk清洗期后,受试者高脂餐后口服阿雷地平10 mg.采用液相色谱-串联质谱联用法测定血浆中阿雷地平及其活性代谢产物羟基阿雷地平的浓度.结果 空腹和高脂餐后口服阿雷地平,阿雷地平的cmax分别为(2.4±s 0.8)和(4.4±2.9)ug·L-1,羟基阿雷地平的cmax分别为(41±10)和(51±19)μg·L-1;空腹和高脂餐后阿雷地平和羟基阿雷地平的cmax无显著差异.空腹和高脂餐后口服阿雷地平,阿雷地平的AUC0-36分别为(10.3±2.3)和(15±7)μg·h·L-1,羟基阿雷地平的AUG0-36分别为(305±108)和(389 ±129)μg·h·L-1;阿雷地平的tmax分别为(4.4 ±1.0)和(9±6)h,羟基阿雷地平的tmax分别为'(5.0 ±1.6)和(11±7)h;空腹和高脂餐后阿雷地平和羟基阿雷地平的AUCo～36和tmax均存在显著差异,AUC显著增加,tmax显著延长.结论 高脂餐后,阿雷地平的吸收出现延迟现象,吸收程度有所增加;羟基阿雷地平的体内生成延迟,但生成的量增加.
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阿雷地平的合成
丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯,再经胺化、与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平,总收率约为34%.
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高效液相色谱法拆分阿雷地平对映异构体
目的:建立阿雷地平对映异构体高效液相色谱手性拆分方法,用于S构型阿雷地平光学纯度的分析测定.方法:采用硅胶表面涂敷有纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)填料(Chiralcel OJ-H)为固定相,以正己烷-乙醇(75∶25)为流动相,流速1.0 mL· min-1,检测波长238 nm,柱温35 ℃.结果:S-阿雷地平与R-阿雷地平之间的分离度为3.5;R-阿雷地平质量浓度在0.04～2.0 μg· mL-1范围内线性关系良好,线性方程为A=61 971C-0.321 4,r=0.999 9;R-阿雷地平的定量限和检测限分别为0.8 ng和0.3 ng;低、中、高3个浓度的R-阿雷地平回收率(n=3)分别为97.5％、98.5％、99.8％,RSD(n=9)为1.5％;供试品溶液在避光条件下室温放置12 h内稳定性良好.经检测,S-阿雷地平中R-阿雷地平的含量为0.08％.结论:所建立的方法经方法验证可用于分离和测定S-阿雷地平中的R-阿雷地平.
