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HPLC-MS/MS法测定人血浆中阿雷地平及其主要代谢产物的浓度
目的 建立高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)定量测定人血浆中阿雷地平及其主要代谢产物羟基阿雷地平的浓度.方法 人血浆样品用液液萃取法处理,用Kinetex C18柱(4.6 mm×100 mm,2.6 μm)色谱柱,以纯水-乙腈溶液为流动相,流速为0.5 mL·min-1,用电喷雾离子化源,负离子方式,多反应监测(M RM)扫描方式进行监测.考察该方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与回收率、基质效应和稳定性.结果 血浆中阿雷地平的标准曲线方程为y=4.45×10-1x +6.6×10-3(r =0.998 2),在0.02～10 μg·L-1线性关系良好,定量下限为0.02 μg·L-1;羟基阿雷地平的标准曲线方程为y=9.82×10-1x+ 1.70 × 10-3(r =0.996 7),在0.2～100 μg·L-1线性关系良好,定量下限为0.2 μg·L-1.2种化合物的日内、日间RSD均＜10％,提取回收率为91.78％～97.97％,无明显的基质效应.结论 本法快速、准确、灵敏度高、重现性好,适用于人体血浆中阿雷地平、羟基阿雷地平浓度的测定,可用于阿雷地平、羟基阿雷地平的药代动力学研究.
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阿雷地平肠溶胶囊在中国健康人体内的药代动力学研究
目的:研究中国健康受试者单次和多次口服阿雷地平(AR)肠溶胶囊后阿雷地平(AR)及其主要代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)的药代动力学特征.方法:36名健康受试者,随机分为3组,平行单次口服5,10和20 mg阿雷地平肠溶胶囊的药代动力学研究,10 mg组受试者继续进行多次口服10 mg,qd,连续7d的药代动力学研究,采用LC-MS/MS法测定血浆中阿雷地平及其主要代谢产物AR-M1的药物浓度,采用DAS 2.1.1软件计算药代动力学参数.结果:单次口服阿雷地平肠溶胶囊5～ 20 mg后阿雷地平和AR-M1的消除半衰期(t1/2z)分别约为2.0～2.7 h和3.9 ～5.6 h;达峰浓度(Cmax)随剂量增加呈线性增加,分别为[(2.12±1.14) ～(11.34±5.98)μg·L-1]和[(29.41±9.80) ～(111.74±24.03) μg· L-1]；血药浓度-时间曲线下面积(AUC)也随剂量增加呈线性增加,阿雷地平和AR-M1的AUC0～t分别为[(6.02±2.96) ～ (30.33±8.88)μg·h·L－1]和[(156.05±32.24) ～ (776.00±160.47)μg·h·L-1],AUC0～∞分别为[(6.12±2.98) ～(30.53±8.89) μg·h·L-1]和[(159.39±33.23)～(785.53士161.92)μg·h·L-1].多次口服阿雷地平肠溶胶囊10 mg后阿雷地平和AR-M1的t1/2z分别约为2.5和5.5h,AUC0～t分别为(18.09±5.42)和(604.46±159.66) μg·h·L-1,AUC0～∞分别为(18.25±5.42)和(611.93±162.81)μg·h·L-1.结论:在5～ 20 mg剂量范围内阿雷地平和AR-M1呈线性药代动力学特征,10 mg多次给药,阿雷地平和AR-M1的Cmax和AUC均较单次给药显著增加,但未见明显蓄积.
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高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物的人体药动学、药效学特征及安全性的影响
目的 评价高脂饮食对口服阿雷地平肠溶胶囊后健康中国人体内阿雷地平(AR)及其活性代谢产物羟基阿雷地平(ARM1)的药动学(PK)、药效学(PD)的影响,并评价高脂饮食对该制剂的安全性的影响.方法 采用随机、开放、自身交叉试验设计,12名健康受试者(男女各半)分两个阶段分别进行空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg的PK试验,两次给药间隔7 d.每次给药前及给药后36 h内采集PK血样,采用液相色谱-串联质谱联用法(LC-MS/MS)测定健康受试者给药后血浆中AR及AR-M1的浓度.采用DAS2.1.1软件计算AR和AR-M1的主要PK参数(AUC0-t、AUC0-∞、ρmax、tmax、t1/2、Ke、CL/F、Vd/F等).给药前及给药后36 h内分别测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率作为药效学指标.整个试验过程中进行全面安全性评估.结果 空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg后,AR的AUC0-t、AUC0-∞、和tmax有显著性差异(P<0.05).AR-M1 的 tmax有极显著性差异(P<0.01).其他参数无显著性差异(P>0.05).空腹和高脂餐后单次口服 AR,受试者 DBP、SBP发生不同程度降低,其中在给药后8 h两组受试者DBP均显著低于基线值(P<0.05),部分受试者心率加快,但无统计学差异;空腹及高脂餐后两组比较,受试者DBP、SBP及心率均无显著性差异.在空腹和高脂餐后给药,男女受试者的主要药动学参数及各药效学指标均无显著性别差异(P>0.05).结论 高脂饮食导致AR的吸收出现延迟现象,吸收程度显著增加;AR-M1的体内生成延迟;血压、心率无显著变化;本研究制剂安全性较好,试验过程无严重不良事件发生.综合考虑,临床应用不需调整用法用量,但应充分考虑病人的饮食习惯,建议空腹给药及清淡饮食.
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高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物人体药动学特征的影响
目的 评价高脂餐对阿雷地平及其活性代谢产物羟基阿雷地平在健康中国人体内药动学的影响.方法 10名健康男性受试者空腹口服阿雷地平10 mg,经过1 wk清洗期后,受试者高脂餐后口服阿雷地平10 mg.采用液相色谱-串联质谱联用法测定血浆中阿雷地平及其活性代谢产物羟基阿雷地平的浓度.结果 空腹和高脂餐后口服阿雷地平,阿雷地平的cmax分别为(2.4±s 0.8)和(4.4±2.9)ug·L-1,羟基阿雷地平的cmax分别为(41±10)和(51±19)μg·L-1;空腹和高脂餐后阿雷地平和羟基阿雷地平的cmax无显著差异.空腹和高脂餐后口服阿雷地平,阿雷地平的AUC0-36分别为(10.3±2.3)和(15±7)μg·h·L-1,羟基阿雷地平的AUG0-36分别为(305±108)和(389 ±129)μg·h·L-1;阿雷地平的tmax分别为(4.4 ±1.0)和(9±6)h,羟基阿雷地平的tmax分别为'(5.0 ±1.6)和(11±7)h;空腹和高脂餐后阿雷地平和羟基阿雷地平的AUCo～36和tmax均存在显著差异,AUC显著增加,tmax显著延长.结论 高脂餐后,阿雷地平的吸收出现延迟现象,吸收程度有所增加;羟基阿雷地平的体内生成延迟,但生成的量增加.
