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Tivozanib
肿瘤的增长与扩散依赖于新血管的生成或血管的新生.血管内皮生长因子受体(VEGFR)能促进内皮细胞的增殖,增强血管的渗透性,是控制新生血管生成的重要调控因子之一.Tivozanib是一种新型高选择抑制VEGFR的喹唑啉脲类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抗血管生成和抑制抗肿瘤生长的活性,目前对肾细胞癌的治疗正在进行Ⅲ期临床实验.
关键词： Tivozanib 血管内皮生长因子受体 抗肿瘤 -
治疗肾细胞癌新药:血管内皮生长因子受体抑制剂tivozanib
tivozanib为选择性血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,由AVEO制药公司生产,于2017年8月28日获欧盟、冰岛及挪威药品管理局批准用于治疗成人晚期肾细胞癌.本文从药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面对tivozanib进行介绍.
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4-氨基-3-氯苯酚的制备
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Tivozanib的合成
3,4-二甲氧基苯胺(2)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经取代、环合、水解、脱羧及氯代反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6);或以2、米氏酸和原甲酸三甲酯为原料,经取代、环合、氯代反应制得6.6与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)进行醚化反应后,再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行成脲反应制得抗肿瘤药tivozanib,总收率约35％～37％(以2计).
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晚期肾细胞癌治疗新药Tivozanib的研究进展
目的:了解晚期肾细胞癌(RCC)治疗新药Tivozanib的研究进展,为其在国内的上市及临床应用提供参考.方法:以"肾癌""肾细胞癌""新药""Tivozanib"等的中英文为关键词,在欧洲药品管理局(EMA)网站与PubMed、Elsevier、中国知网、万方等数据库中组合检索2010年1月-2017年12月发表的国内外相关文献,对Tivozanib的药理作用机制、适应证、用法用量、药动学、临床研究及安全性评价等方面的研究进展进行归纳和总结.结果:获得有效文献22篇.Tivozanib是一种强效、高选择性、口服用血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,欧盟委员会已于2017年8月24日批准上市,用于晚期和转移性RCC患者的一线治疗;推荐剂量为每日口服1340μg,连续服药21 d,休息7 d,每个治疗周期为28 d.药动学研究提示,Tivozanib的血药峰浓度为67.5～94.3 ng/mL,24 h血药浓度-时间曲线下面积为1180～1641 ng·h/mL,血浆白蛋白结合率>99％,消除半衰期为4.5～5.1 d.相关临床研究表明,Tivozanib的大耐受剂量为1.5 mg;Tivozanib组患者的中位无进展生存期(mPFS)为10.3个月,显著长于安慰剂组的3.3个月(P=0.010).Tivozanib和索拉非尼的对比研究显示,Tivozanib组患者的mPFS、客观缓解率分别为11.9个月、33.1％,显著长于/高于索拉非尼组的9.1个月、23.3％(P=0.042,P=0.014);两组患者发生3级及以上不良反应的比例分别为61％、70％,因不良反应而终止、暂停、减量治疗的比例分别为4％vs.5％、19％vs.36％、14％vs.43％.结论:Tivozanib作为晚期RCC的治疗新药,其临床疗效确切、安全性较高,可为RCC患者的临床一线治疗提供新的药物选择.
