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谷氨酰胺代谢在消化系统肿瘤中的研究进展
肿瘤代谢是近些年的研究热点.到目前为止,对于其机制的研究可以明确的是肿瘤细胞的有氧糖酵解,即Warburg效应和肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢.谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸,参与能量代谢和各种生物大分子合成.此外,谷氨酰胺是合成谷胱甘肽的重要原料,并且其代谢过程中产生大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,使谷氨酰胺在维持细胞内氧化还原稳态中发挥重要作用.在快速生长、增殖的肿瘤细胞中,谷氨酰胺的转运及代谢较正常细胞更活跃,其代谢产物与原癌基因、抑癌基因相互作用,受多种信号通路调控,终影响肿瘤的生物学行为.
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谷氨酰胺代谢在肿瘤发生发展中作用及机制
传统观点认为,肿瘤是因细胞异常增殖引起;直到20世纪20年代Otto Warburg提出了肿瘤是一种代谢性疾病的观点,认为肿瘤细胞改变自身代谢方式来满足其生长增殖需要.正常细胞产能方式有两种,即糖酵解和氧化磷酸化.
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LncRNA-HOTAIR与肿瘤代谢重编
lncRNA HOX 转录反义 RNA (HOX transcript antisense RNA , HOTAIR)是由2158个核苷酸构成的长链非编码 RNA ,虽不编码蛋白质,但通过修饰染色质结构在基因调控中发挥重要作用.已表明 HOTAIR 与人类多种癌症相关,其高表达促进肿瘤的发生、发展,并与癌症预后差、化疗耐药相关.HOTAIR 与 miR-34 a、miR-454-3 p、miR-197、miR-138、miR-203 等miRNAs 交互作用参与癌症形成.代谢重编是肿瘤的十大特征之一,转换肿瘤的代谢模式已成为癌症治疗的新靶点.HOTAIR 在肿瘤代谢重编中的重要作用越来越受到重视,它可以通过调节 GLUT1、mTOR、SirT1、HK2、GLS、UQCRQ 等调节肿瘤细胞的糖代谢、谷氨酰胺代谢、线粒体代谢.深入了解 HOTAIR 在肿瘤代谢重编中的具体作用机制,有助于理解肿瘤发生、发展的机制,为癌症检查、诊断、治疗、预防提供新方向.
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谷氨酰胺转运体ASCT2在结直肠癌中的表达及临床意义
目的 探讨谷氨酰胺转运体(ASCT2)在结直肠癌中的表达及临床意义.方法 采用免疫组织化学法检测104例结直肠癌组织及36例正常组织中ASCT2蛋白的表达.ASCT2的表达与临床病理参数之间的关系采用卡方检验分析.采用Kaplan-Meier法评估其对生存率的影响,采用Log-rank法进行显著性检验,采用Cox回归进行多因素分析.结果 104例肿瘤组织中ASCT2高表达组58例,低表达组46例.在高表达组中,肿瘤大于3 cm者34例(57.1％),显著多于低表达组(16例,37.5％,P＜0.05);Ⅲ、Ⅳ期患者42例(75.0％),显著多于低表达组(18例,41.7％,P＜0.01);淋巴结转移阳性38例(64.3％),显著多于低表达组(15例,31.2％,P＜0.01);肝转移阳性18例(28.6％),显著多于低表达组(5例,10.4％,P＜0.05).ASCT2高表达组总生存率显著低于低表达组[风险比(HR)=2.05;95％可信区间(CI):1.12 ～3.77;P ＜0.05].多因素分析显示ASCT2(P＜0.05)、淋巴结转移(P＜0.01)及肝转移(P＜0.05)为结直肠癌独立预后不良因素.结论 ASCT2的高表达与结直肠癌进展密切相关,是其独立预后不良因素之一,可能与增强谷氨酰胺代谢促进肿瘤进展有关.
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shRNA干扰ASCT2基因表达对结肠癌细胞生物学行为的影响
目的 探讨shRNA下调谷氨酰胺转运体ASCT2对结肠癌细胞Lovo和SW480生物学行为的影响.方法 利用Lipofectamine 2000介导ASCT2-shRNA的表达载体转染结肠癌细胞Lovo和SW480,通过反转录PCR和western blot分别检测转染后ASCT2 mRNA及蛋白的表达情况;分别应用MTT法和transwell法检测其结肠癌细胞增殖和侵袭能力;应用放射示踪法检测结肠癌细胞对谷氨酰胺的摄取情况.结果 shASCT2转染后,Lovo和SW480细胞中ASCT2 mRNA及蛋白水平均显著下调(P＜0.01).shASCT2转染后,Lovo和SW480细胞增殖能力(A490)和细胞侵袭能力(透膜细胞数)均较对照组细胞显著减弱(均P＜0.01);其中Lovo细胞中实验组和对照组的透膜细胞数分别为46.3±5.9和197.7±9.1,SW480细胞中实验组和对照组的透膜细胞数分别为29.7±3.8和139.0±9.5.放射示踪法检测显示,shASCT2转染后,Lovo和SW480细胞对谷氨酰胺的摄取受到显著抑制,其中,对Lovo细胞的抑制率为79.15％,对SW480的抑制率为67.22％,差异均有统计学意义(均P＜ 0.01).结论 ASCT2在结肠癌中发挥癌基因的作用,其促进结肠癌进展的机制可能与谷氨酰胺代谢有关,有望成为肿瘤代谢治疗的重要靶点.
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靶向肿瘤代谢的药物研究进展及与血管生成的关系
肿瘤细胞的代谢重排是肿瘤发生发展过程中的一个重要特征,主要表现为糖酵解、谷氨酰胺代谢及生物合成活动的增强.鉴于肿瘤代谢重排在肿瘤发展中的关键作用,靶向肿瘤细胞代谢已成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一.肿瘤微血管新生是肿瘤进展的另一个重要特点,与肿瘤血管内皮细胞的代谢转变密切相关,其为肿瘤细胞的代谢活动提供物质支持.该文讨论了肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及探讨了两者的关系,并综述了靶向前述代谢变化的药物研发进展.
