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53例家族性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因部分序列的突变分析
BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌(familial breast cancer,FBC)的主要易感基因,均为抑癌基因.BRCA1的异常与45%的家族性乳腺癌、卵巢癌有关；BRCA2的异常不仅与45%的家族性乳腺癌有关,尚与早发乳癌、男性乳癌关系密切.这两个基因在人群中没有特别集中的突变热点,然而许多国家发现了一些家族性的突变热点,在犹太人Ashkenazi家族中,185delAG的人群携带者占1%,185delAG和188del11在该家族FBC的发生率为16%～30%[1]；BRCA2的6174delT占早发乳癌的8%[2].香港和日本均已报道查出BRCA1、BRCA2的基因突变,但突变率低于欧美,也未发现突变热点[3,4].我国的乳腺癌发病率日趋上升,约5%～10%属家族性.本实验应用PCR-SSCP测序的方法分析53例家族性乳腺癌的BRCA1第2外显子(185delAG 188del11)和BRCA2的第11外显子(6174delT)部分序列,旨在探讨中国家族性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的突变情况.
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出生早期接触辛基酚对大鼠乳腺癌发病及BRCA1表达的影响
目的:探讨出生早期接触辛基酚(octylphenols,OP)对大鼠乳腺癌发病及乳腺癌易感基因1(breast cancer suscepti-bility gene 1,BRCA 1)表达的影响.方法:雌性SD大鼠随机分为阴性对照组(Con组)、模型组(Mod组)、OP 20组、OP 40组和OP 80组.皮下注射OP 7 d后,二甲苯蒽(7,12-dimethylbenz[a]anthracene,DMBA)灌胃致癌为d 1,在d 180时处死大鼠,观察肿瘤发生情况、血雌二醇、孕酮的变化、乳腺癌组织中雌激素受体(estrogen receptor,ER)和BRCA1 mRNA及蛋白表达的改变.结果:Con组未发生肿瘤,Mod组、OP 20、OP 40和OP 80组的乳腺癌发生率分别为14/20、12/20、5/20和10/20;BRCA1表达的荧光量分别为31.54±6.15、36.27±7.57、61.69±9.96和47.38±10.45;BRCA1 mRNA表达量对数值分别为3.46±0.52、4.12±0.86、5.53±0.75和4.35±0.58,经OP处理后大鼠乳腺癌中ER表达降低.结论:OP可降低DMBA诱发乳腺癌的发生,这与上调乳腺癌中BRCA1表达、下调ER表达有关.
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MS-SSCA法在检测基因异常甲基化中的应用
目的介绍一种简单、敏感的筛查多个标本、多个CG二核苷酸甲基化状况的方法。即甲基化敏感的单链构象分析法(methylation-sensitive, Single-strand Conformation Analysis,MS-SSCA)。方法单链DNA的胞嘧啶可被亚硫酸氢盐修饰转变成尿嘧啶，而5'甲基胞嘧啶仍保持不变。这种修饰处理可在甲基化和非甲基化基因组DNA间产生DNA序列差异，而这种DNA序列差异可通过PCR-SSCP法较为灵敏地筛查出。利用该原理检测乳腺癌细胞BRCA1基因启动子区13个CG二核苷酸甲基化状况。结果在癌细胞中发现两种异常甲基化，即高度甲基化及部分甲基化。结论 MS-SSCA法在基因甲基化检测中将有很大的应用潜能，为探讨肿瘤发生机制提供了新的分子分析方向。
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BRCA1 基因研究的新进展
BRCA1作为乳腺癌、卵巢癌易感基因自1994年被分离克隆以后，研究者们一直在致力于揭示其生物学功能。据估计，约2.5%～5%的乳腺癌、10%的早发性乳腺癌、40%～50%的遗传性乳腺癌、90%的乳腺、卵巢癌家系及少量的卵巢癌、前列腺癌、肠癌可以用BRCA1基因生殖细胞突变来解释［1］。在已建立的乳腺癌信息中心BCI(The Breast Cancer lnformation Core http:∥www.nhgri.nih.gov/Intramural-research/Lab-transfer/Bic/)的BRCA1突变数据库中已有1000多条序列变异的记录，它们包括散布于整个基因编码区的突变(缺失、插入、移码、错义突变、无义突变、剪切变异体)和多态及尚未确定的变异。然而除了在散发性的卵巢癌中发现BRCA1基因的体细胞突变外，尚未发现BRCA1基因在散发性乳腺癌中的体细胞突变。因此有作者假设，BRCA1基因的体细胞突变仅与遗传乳腺癌相关，而在散发性的病例中，BRCA1基因功能的异常不是编码区突变的结果，而是其它机制所致。支持这种假设的论据有：1.散发性乳腺癌中17q21的杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)十分频繁，等位基因不平衡(allelic inbalance, AI)占52%［2］；2.在散发病例的原位癌向浸润癌转化过程中，BRCA1 mRNA水平、蛋白质水平显著降低［2］。它既提示BRCA1基因在散发性乳腺癌中也起作用，同时也提示进一步研究BRCA1基因的结构，转录和表达将有助于更全面理解乳腺癌发生的机理。
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维吾尔族及汉族早发性乳腺癌 BRCA1基因突变分析
目的 研究维吾尔族及汉族早发性乳腺癌患者BRCA1突变情况及突变位置.方法 选取35例维吾尔族及汉族早发性乳腺癌根治标本(其中维吾尔族早发性乳腺癌22例,汉族乳腺癌13例),对照组为32例维汉族乳腺良性病变(纤维腺病及纤维腺瘤)及乳腺癌旁非癌组织;运用PCR-SSCP和DNA序列测定的方法检测BRCA1基因突变.结果 (1)35例新疆早发性乳腺癌(≤35岁)BRCA1突变率为22.86%(8/35),22例维吾尔族早发性乳腺癌BRCA1突变率为31.82%(7/22).(2)35例新疆早发性乳腺癌中发现8例BRCA1突变的12个新位点,其中2例突变位点IVS20-68insA均为维吾尔族早发性乳腺癌患者.(3)35例新疆早发性乳腺癌中发现7例BRCA1基因核苷酸多态性,对照组32例维吾尔族及汉族乳腺癌旁非癌组织及乳腺良性病变中仅发现1例BRCA1基因核苷酸的多态性.结论 BRCA1突变可能与新疆早发性乳腺癌尤其是维吾尔族早发性乳腺癌密切相关,其突变位点IVS20-68insA可能是新疆维吾尔族早发性乳腺癌的遗传易感性位点,尚需扩大样本进一步研究证实.
