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MEK 1/2抑制剂曲美替尼的药理作用与临床评价
曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1/2可逆性抑制剂,主要通过对MEK蛋白(胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器)的作用,影响MAPK通路,抑制细胞增殖;在体内、体外均可抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长.美国FDA于2013年5月批准其用于治疗BRAF V600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤.本品在早期的试验中显示了很好的临床疗效,特别是对于BRAF V600突变的黑色素瘤,在近期的Ⅲ期临床研究中,相比于其他细胞毒的化疗药物,显示了无进展生存期和总生存期更长的优势.本文以曲美替尼为关键词进行文献检索,并对其作用机制、药动学、临床评价,剂量及安全性等进行综述.
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黑色素瘤治疗药物的研究进展
黑色素瘤是临床上常见的皮肤恶性肿瘤，且发病率呈逐年增加的趋势。该病恶性程度高，易发生转移。全球新批准并上市的治疗黑色素瘤的治疗药物有威罗菲尼、达拉菲尼、曲美替尼、易普利姆玛、nivolumab以及pembrolizumab，处于研发后期的黑色素瘤治疗药物有cobimetinib、binimetinib、talimogene laherparepvec、贝伐单抗、seviprotimut-L、NGcGM3/VSSP以及c-Kit抑制剂甲磺酸伊马替尼等。对近年来上市和处于研发后期的黑色素瘤的治疗药物进行了详细介绍，同时对其未来发展方向进行了展望，以期为黑色素瘤治疗药物的研发指明方向，给黑色素瘤患者带来希望。
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隐丹参酮联合曲美替尼诱导胃癌细胞凋亡作用及其机制
目的 研究隐丹参酮增强MEK抑制剂曲美替尼诱导胃癌细胞MGC803凋亡的作用及其分子机制.方法 选用对数生长期的MGC803细胞,将其分为对照组、隐丹参酮组、曲美替尼组和隐丹参酮组/曲美替尼组联合用药组.采用CCK-8法检测隐丹参酮对曲美替尼增殖的影响,PI/Annexin-V双标记流式细胞术检测凋亡率的变化,Western blot检测STAT3及ERK等激酶的变化以及凋亡相关蛋白Caspase-3、Caspase-9和PARP的水平.结果 隐丹参酮显著增强曲美替尼对MGC803细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用,细胞的促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9和PARP显著激活;曲美替尼可显著抑制MGC803细胞ERK磷酸化水平,但同时可见STAT3磷酸化水平明显升高,而隐丹参酮联合曲美替尼可同时显著抑制ERK和STAT3的磷酸化水平.结论 STAT3在曲美替尼作用胃癌细胞MGC803的过程中被显著激活,联合应用STAT3抑制剂隐丹参酮可逆转STAT3的活化,从而增强曲美替尼诱导MGC803凋亡作用.本研究为MEK抑制剂曲美替尼和STAT3抑制剂隐丹参酮联合治疗胃癌提供了新的实验依据,为胃癌的临床治疗提供新的选择.
