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药物过量时激活核受体孕烷X受体促进毒物消除的解毒机制
目的 考察喹硫平(QTP)在正常剂量与中毒剂量下对大鼠脑与肝内孕烷X受体(PXR)、细胞色素P4503 A4(CYP3 A4)、P-糖蛋白(P-gp)的mRNA表达的影响,并考察QTP中毒情况下给予PXR激活剂(地塞米松)对大鼠上述指标的影响,探索药物过量时激活PXR信号通路促进毒物消除的分子机制.方法 正常组大鼠腹腔注射正常剂量QTP 10 mg·kg-1.模型组大鼠腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg-1诱导QTP中毒模型.实验组大鼠连续4d腹腔注射地塞米松(DEX)2.5 mg· kg-1·d-1诱导PXR激活模型后,腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg-1.按体重将SD大鼠随机分为4组,每组18只:空白组、正常组、模型组和实验组.空白组大鼠连续4d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射甘油-水溶液;正常组大鼠连续4d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射正常剂量喹硫平10mg·kg-1;模型组大鼠连续4d腹腔注射大豆油,第4天腹腔中毒剂量注射喹硫平100 mg·kg-1;实验组连续4d腹腔注射地塞米松2.5 mg·kg-1,第4天腹腔注射中毒剂量喹硫平100 mg· kg-1.于第4天处置12,24,48 h后麻醉,采集大鼠的肝、海马及前额叶皮质.用实时定量荧光PCR技术测定各组大鼠肝、海马及前额叶皮质中PXR、CYP3A4、P-gp的mRNA表达.结果 给药24h后,空白组、正常组、模型组和实验组大鼠肝PXR mRNA的表达分别为(15.8±0.8)×10-3,(27.8±2.4) ×10-3,(33.3±1.4)×10-3,(49.2 ±2.0)×10-3,正常组与空白组比较,差异有统计学意义(P＜0.05);模型组与正常组比较,差异有统计学意义(P＜0.05);实验组与模型组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).这4组在肝CYP3 A4及P-gp的结果与在肝PXR的结果一致.各组在海马及前额叶皮质的结果与在肝的结果一致.QTP可诱导大鼠脑与肝内PXR、CYP3 A4和P-gp的mRNA表达并呈剂量依赖性;合用DEX可加速中毒剂量QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的诱导作用.结论 QTP可自我诱导PXR-CYP3A4/P-gp这一信号通路,当QTP过量时这种诱导效应更明显,合用PXR激动剂可加速该诱导过程.药物过量时.激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的.
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喹硫平过量时激活核受体PXR介导的药物Ⅰ相代谢酶和Ⅲ相转运体转录促进毒物消除的解毒机制
目的:考察喹硫平(quetiapine,QTP)在常规剂量与中毒剂量下对大鼠肝脏、前额叶皮质与海马中PXR信号通路及下游代谢酶CYP3A4和转运体P-gp表达的影响,并考察药物过量中毒情况下给予PXR激活剂对大鼠PXR、CYP3 A4与P-gp蛋白表达的影响,从而揭示通过激活PXR信号通路促进药物脑与肝内消除的分子机制.方法:SD大鼠随机分为4组,即空白组(Control组)、常规剂量组(Normal组)、QTP中毒未干预组(Toxic组)及QTP中毒DEX干预组(Toxic+Dex组),按分组进行4d处理后,利用Western-blot技术考察不同时间点各组大鼠的肝脏、前额叶皮质与海马中PXR、CYP3A4、P-gp的表达.结果:腹腔注射QTP可增加脑与肝脏内PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达并呈剂量依赖性;合用地塞米松(dexamethasone,DEX)可加速中毒剂量的QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达的诱导作用.结论:长期使用QTP可自我诱导核受体PXR-药物代谢酶CYP3A4/转运体P-gp这一信号通路,合用核受体PXR激动剂可加速该诱导过程.激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的.本实验有助于阐明药物中毒时核受体PXR对代谢酶和转运体的调控特征及分子机制,从而为开辟新的药物中毒救治途径奠定基础,为研究新型解毒药物提供新的思路.
