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PKC/NF-κB-PXR信号通路对P-糖蛋白基因表达的调控研究
P-糖蛋白(P-gp)是ABC (ATP binding cassette)转运体家族重要成员,也是药物在机体内转运的重要载体.本文考察PKC/NF-κB-PXR信号途径对LS 174T细胞中P-gp基因表达的调控作用.运用孕甾烷X受体(PXR)-MDR1双荧光报告基因实验探究PKC激动剂佛波酯(PMA)对LS174T细胞中MDR1荧光素酶活性的影响;分别采用real-time qPCR和Western blot检测PMA对LS174T细胞中P-gp mRNA表达、蛋白表达及NF-κB通路相关蛋白的影响.结果表明,PKC激动剂PMA能明显抑制PXR介导的P-gp荧光素酶活性、mRNA和蛋白表达,并能显著性增加胞内RelA/p65的核转位.此外,siRNA干扰实验结果显示,PKCa siRNA、RelA siRNA或PXR siRNA干扰均可显著削弱PMA对P-gp基因表达的下调作用.因此,PKC激动剂能显著抑制PXR介导的P-gp基因表达并伴随NF-κB激活,提示PKC/NF-κB-PXR信号通路对P-gp基因表达具有重要的调控作用.
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孕甾烷X受体在药物代谢中的作用及研究进展
孕甾烷X受体(Pregnane X receptor,PXR)为核受体超家族中NR1Ⅰ亚家族成员,于肝脏和肠道中广泛表达.该受体作为药物代谢的关键调控因子广泛参与药物的吸收、分布、代谢及排泄过程.本文从药物代谢角度分别对PXR参与调节的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶及转运体进行介绍,为临床药物相互作用及针对PXR为靶点的药物研发提供参考.
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胆固醇7α-羟化酶在胆汁淤积中的调节机制研究进展
胆汁淤积是由多种原因所致的胆汁酸异常积聚,临床表现为黄疸或黄斑瘤等.胆固醇7α-羟化酶(cho-lesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)是体内催化胆固醇合成胆汁酸的限速酶,其活性与胆汁酸的合成量密切相关.机体中由法尼酯衍生物X受体(FXR)介导的法尼酯衍生物X受体/小异二聚体伴侣(FXR/SHP)信号通路和法尼酯衍生物X受体/成纤维细胞因子19/成纤维生长因子受体4(FXR/FGF19/FGFR4)信号通路以及由孕甾烷X受体(PXR)介导的信号通路是重要的胆固醇7α-羟化酶调节路径.上述通路通过调节胆固醇7α-羟化酶的活性,调控胆汁酸的合成,进而维持胆汁酸的内平衡.本文就近年来有关胆汁淤积中胆固醇7α-羟化酶的调节机制研究进行综述,为探索临床治疗胆汁淤积的靶点提供了参考.
