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多样性合成及其在药物发现中的应用
多样性合成旨在高效地构建取代基、官能团、立体化学和骨架多样的化合物库,进而发现多样性的生物学效应.本文结合代表性实例,总结了多样性合成的常见策略,包括基于试剂的策略、基于底物的策略、“构建-耦合-配对”策略以及基于优势结构的多样性合成策略.同时,介绍了通过多样性合成构建的化合物库在药物发现中的应用.
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基于网络药理学方法探讨双鱼颗粒治疗上呼吸道感染的作用机制
目的:研究双鱼颗粒中治疗上呼吸道感染的活性成分和作用机制.方法:利用分子对接、网络分析,挖掘双鱼颗粒与上呼吸道感染相关靶标的相互作用,来阐明其可能的活性分子群和相应分子作用机制.结果:双鱼颗粒所含化合物在化学结构上具有类药性,双鱼颗粒治疗上呼吸道感染可能的活性分子为甾体类化合物,其作用的可能机制与抑制病毒复制、抑制炎症反应及其信号转导有关.结论:初步揭示出双鱼颗粒通过抗病毒、抗炎等功效来治疗上呼吸道感染.
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荆花胃康方治疗消化性溃疡的计算药理学研究
目的:探讨荆花胃康方治疗消化性溃疡的可能的活性分子及作用机制.方法:利用计算药理学方法研究中药荆花胃康方中含169个化合物在化学空间分布,同时利用虚拟筛选-分子对接方法研究169个分子与10个消化性溃疡相关靶点的相互作用及它们在靶空间的分布.结果:荆花胃康方搜集到的大部分化合物具有较好的类药性质,对接结果显示荆花胃康方可能通过调节胃液胃酸分泌,对抗幽门螺杆菌等方面发挥药效作用.结论:计算药理研究的方法有助于搜寻中药中的可能活性成分及其作用机制.
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中药方剂网络与中药化学空间的构建与分析
目的 构建中药方剂网络与中药化学空间,在此基础上进行中药方剂网络与化学空间性质的分析,对中药配伍禁忌理论给出解释.方法 利用复杂网络技术,通过Pajek和ORA等软件构建中药方剂网络,并对该方剂网络进行网络直径、平均距离、聚类系数、平均度数等网络性质的分析.在化学空间理论基础上,通过描述符计算、重心处理、空间降维等步骤构建中药化学空间,并计算和分析该中药化学空间的空间距离等性质.在以上构建的中药方剂网络和中药化学空间的基础上,对中药“十八反十九畏”药对的性质进行分析.结果 中药方剂网络是一个具有部分无标度性质的复杂网络,并且也兼具小世界网络的特性.中药化学空间的化学离散性质与中药的整体性保持一致.通过网络路径分析和化学空间距离测量,数据分析结果与中药“十八反十九畏”药对性质相符.结论 中药配伍禁忌理论得到方剂网络和化学空间理论的支持,具有一定的科学基础.该试验为中药配伍禁忌理论的研究提供了新的思路.
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海桐皮汤治疗骨性关节炎的化学空间及多靶点效应分析
目的:从化学空间角度探讨海桐皮汤治疗骨性关节炎的多靶点作用.方法:运用计算机方法对海桐皮汤中分子组成的数据库及药物分子/类药分子数据库进行化学空间分析,对一些特征描述符的分布进行了描述,同时采用主成分分析方法将多维化学空间映射到二维空间以得到更直观的图像.结果:海桐皮汤中分子有良好的多样性,既有类药性质,也是天然产物化合物的一个特殊的子集.结论:本方法直观地揭示了复方海桐皮汤的多靶点效应,对于解释复方的协同效应有重要意义.
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透骨消痛胶囊防治骨性关节炎的化学空间分析
目的 从化学空间角度探讨透骨消痛胶囊防治骨性关节炎的作用机制.方法 运用计算机方法对透骨消痛胶囊中分子组成的数据集及药物分子/类药分子数据集进行化学空间分析,对一些特征描述符的分布进行了描述,同时采用主成分分析方法将多雏化学空间映射到二维空间以得到更直观的图像.结果 透骨消痛胶囊中分子与药物分子/类药分子在化学空间有较好的重叠.结论 本方法直观地揭示了透骨消痛胶囊防治骨性关节炎的重要意义.
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基于计算机模拟探讨补肾壮筋汤中化合物的结构多样性和类药性
目的 探讨补肾壮筋汤分子集结构的结构多样性和类药性. 方法 采用Accelrys公司Discovery Studio软件包,通过Cluster Ligands模块分子聚类,研究补肾壮筋汤分子集中化合物结构的多样性；通过QSAR模块进行补肾壮筋汤分子集、骨性关节炎公认靶酶相关药物/类药分子分子集的重要描述符和化学空间比较,分析补肾壮筋汤分子集中化合物的类药性. 结果 补肾壮筋汤分子集中化合物分为十类,其物理化学性质及化学空间比药物/类药分子具有多样化. 结论 补肾壮筋汤中化合物有良好的多样性,既有类药性质,也是天然产物化合物的一个特殊子集.
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基于计算机模拟乌头汤治疗疼痛的药效物质基础与分子作用机制
目的:探讨乌头汤治疗疼痛的药效物质基础与分子作用机制.方法:借助Discovery Studio模拟平台,构建乌头汤分子数据集,比较其与DrugBank数据库中抗炎镇痛药物分子的化学空间,在此基础上采用基于分子对接的网络药理学方法,构建乌头汤中化合物-靶点作用网络,探讨其与治疗疼痛靶点的相互作用.结果:乌头汤中分子与药物分子在化学空间上具有良好的重叠性,其主要药效物质基础为生物碱、黄酮类、皂苷类化合物,可作用于诱导型一氧化氮合酶、p38、c-Jun氨基末端激酶1、肿瘤坏死因子-α、磷酸二酯酶4A和Kappa阿片受体.结论:乌头汤可作用于p38 MAPK、JNK等信号通路,抑制NO释放,减弱机械痛敏,阻止痛觉冲动的传导和传递等途径,起到多成分、多靶点、多途径治疗疼痛的效果.
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仙鹤延龄方抗肿瘤活性的计算药理学
目的：研究仙鹤延龄方抗肿瘤活性的分子机制。方法采用分子对接、生物网络技术、化学空间技术和药动学性质预测等计算药理学方法研究仙鹤延龄方中241个小分子化合物的作用机制。结果仙鹤延龄方大部分分子具有良好的类药性质；仙鹤延龄方中小分子在化学空间中的分布表明，该方中大部分活性分子具有相似活性，说明仙鹤延龄方组方科学；仙鹤延龄方中既存在一个分子与多个靶蛋白的相互作用，也存在不同分子作用于同一个蛋白的现象，例如靶点环氧化酶-2（COX-2）与40个小分子存在相互作用，分子儿茶素与COX-2等5个靶点存在相互作用。结论该结果有助于理解仙鹤延龄方抗肿瘤活性复杂的作用机制。
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从化学空间探讨荣筋拈痛方补肝肾强筋骨和祛风湿止痹痛的作用
目的:从化学空间探讨荣筋拈痛方补肝肾强筋骨和祛风湿止痹痛的作用.方法:将荣筋拈痛方分为补肝肾强筋骨药组和祛风湿止痹痛药组,建立其化合物的分子数据集;搜索DrugBank数据库中骨关节炎治疗相关的刺激关节软骨中蛋白多糖合成以及抗炎镇痛药物,建立其各自的药物分子集.依托定量构效关系平台,分析补肝肾强筋骨药组和刺激关节软骨中蛋白多糖合成药物分子数据集、祛风湿止痹痛药组和抗炎镇痛药物分子数据集的化学空间.结果:荣筋拈痛方分子具有分散的化学空间,且补肝肾强筋骨药物部分化合物与刺激关节软骨中蛋白多糖合成的药物具有相同或相近的化学空间,祛风湿止痹痛药物部分化合物与抗炎镇痛的药物具有相同或相近的化学空间.结论:荣筋拈痛方治疗骨关节炎具有广谱的作用特点,其中,补肝肾强筋骨药物可能具有刺激关节软骨中蛋白多糖合成的作用,而祛风湿止痹痛药物可能具有抗炎镇痛的作用.
