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新型黑皮质素4受体激动剂减肥作用研究
目的 筛选具有黑皮质素4受体(MC4R)高亲和活性的α-MSH类似化合物,分析其激动活性,并观察其对小鼠体质量的调控作用与可能机制.方法 从大鼠下丘脑及周围组织中提取富含MC4R的膜蛋白,采用放射性配体受体结合分析,比较并找出与MC4R具有高亲和力的α-MSH类似化合物.用LANCETM cAMP384在稳定转染MC4R的HEK293细胞上测试α-MSH类似化合物对cAMP释放的影响,确定其激动活性.采用高脂饲料喂养的小鼠,将筛选出的化合物经脑室给药一定时间后,观察小鼠体质量、摄食量及血糖、血脂、瘦素及胰岛素的变化,在整体水平上分析药物效果.结果 受试化合物中LK-SPL-024对脑内MC4R亲和力高.cAMP释放实验证明LK-SPL-024与α-MSH性质相同,均为MC4R激动剂,且激动活性与α-MSH相当.脑室注射给药,与生理氯化钠溶液对照组相比能有效减少肥胖小鼠进食量,显著降低血糖、血脂浓度并提高瘦素、胰岛素浓度;具有明显降低肥胖小鼠体质量的作用.结论 本研究从α-MSH类似化合物中筛选得到了与MC4R高亲和力结合的化合物LK-SPL-024,该化合物是MC4R的激动剂,具有明确的减肥效应,机制可能与其升高血清瘦素和胰岛素水平有关.
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汉族肥胖儿童黑皮质素4受体基因筛查
目的 探讨肥胖儿童黑皮质素4受体(MC4R)的突变频率及其与临床生化指标改变的关系.方法 浙江大学医学院附属儿童医院等单位于2004-2005年,对200例肥胖及100例正常体重儿童,利用PCR及基因测序技术进行MC4R基因筛查,同时对200例肥胖儿童进行生化检测和口服葡萄糖耐量试验.结果 (1)200例肥胖儿童中检出杂合子错义突变、无义突变3例;100例对照组中未检出突变;Val103Ile基因多态性在两组中分别有6例、2例.肥胖组中发现了3个新的杂合子突变位点Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys;肥胖组和对照组中同时检测到新的杂合子变异Leu23Arg.(2)MC4R突变组和非突变组的肥胖儿童BMI、ALT、AST、TG、CHO、WBI-SI比较均无统计学意义(P＞0.05).结论 (1)首次在汉族儿童人群中发现了MC4R基因3个新的杂合子突变位点(Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys).(2)Leu23Arg可能是汉族人群MC4R的基因多态性.
