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新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析
目的 探讨甲基丙二酸血症(methylmalonic aciduria,MMA)患儿的临床表现、生化检查、基因突变特点及治疗随访. 方法 利用液相色谱串联质谱技术对徐州市2016年1月至2017年12月出生的207 308例新生儿进行酰基肉碱谱筛查,结合气相色谱质谱技术检测尿有机酸及二代基因测序技术进行确诊.单纯型MMA患儿给予饮食控制及左卡尼汀治疗,MMA合并同型半胱氨酸血症(简称合并型MMA)患儿给予维生素B12、左卡尼汀、甜菜碱及亚叶酸钙治疗.对确诊患儿的临床表现、生化检查、影像学异常、基因突变特点及治疗预后进行分析.采用配对样本t检验对患儿治疗前后的生化指标进行比较. 结果 共确诊12例MMA患儿,其中单纯型MMA3例,均为维生素B12无效型,确诊时均无任何临床症状;合并型MMA 9例,均为维生素B12有效型,其中4例确诊时均无任何临床症状,5例确诊前已发病,主要表现为反应差、反复呕吐、喂养困难、呼吸困难、贫血、黄疸等.12例均行头颅MRI,异常表现为双侧基底节对称性病变、脑外间隙增宽、脑室扩张及脑白质改变.12例患儿均进行基因突变分析,其中MUT基因突变3例,MMA CHC基因突变9例.MUT基因突变类型共5种,分别为c.ll06G＞A、c.1880A＞G、c.441T＞A、c.581C＞T、c.1741C＞T.MMA CHC基因突变类型共8种,分别为c.609G＞A、c.658_660delAAG、c.482G＞A、c.1A＞G、c.567dupT、c.80A＞G、c.276+lG＞A、c.228_231delTGAC,其中c.609G＞A为常见的基因突变,c.276+lG＞A和c.228_23 ldelTGAC为新突变.3例单纯型MMA患儿中,1例因家长拒绝治疗而死亡;2例治疗1个月后血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值、同型半胱氨酸及尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平明显下降,随访过程中l例生长发育正常,1例生长发育迟缓.9例合并型MMA患儿治疗1个月后血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值、同型半胱氨酸及尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸水平[分别为(3.18±1.08)μmol/L、0.13±0.05、(34.41±17.33)μmol/L、5.35±2.15、1.02±0.48]较治疗前[分别为(7.12±1.90) μmol/L、0.88±0.35、(136.48±38.14)μmol/L、103.51±69.62、7.95±6.88]均明显下降,差异均有统计学意义(t值分别为-6.687、-6.166、-12.941、-4.208及-3.015,P值均＜0.05);随访过程中2例患儿死亡,3例生长发育正常,4例出现不同程度的精神运动发育迟缓. 结论 利用液相色谱串联质谱技术进行新生儿疾病筛查对早期确诊MMA至关重要.徐州地区MMA的主要病因是MMA CHC基因缺陷,其中c.609G＞A突变出现频率高;患儿预后与疾病类型、发病年龄及对维生素B12的反应性等因素有关.
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单纯型甲基丙二酸血症家系MUT基因分析及在产前诊断中的应用
目的 利用Sanger测序对MUT基因突变进行测序,对突变进行分析并探讨其应用于产前诊断的可行性. 方法 应用Sanger测序方法对来自2012年10月至201 5年6月郑州大学第一附属医院遗传咨询门诊和河南省妇幼保健院新生儿筛查中心的24个有单纯型甲基丙二酸血症生育史的家系进行MUT基因测序,分析检测到的MUT基因的突变情况.在确定每个家系基因型后,对行产前诊断的9个家系中的9例高危胎儿取绒毛进行产前诊断.同时对100例正常对照也采用同样方法进行MUT基因测序. 结果 24个单纯型甲基丙二酸血症家系共发现25种MUT基因突变,其中11种新突变,包括无义突变1种:c.616C＞T(p.Q206X),错义突变6种:c.613G＞A(p.E205K)、c.894T＞G(p.I298N)、c.1009T＞C(p.F337L)、c.1154G＞T(p.L385W)、c.1663G＞A(p.A555T)和c.1675G＞A(p.R559G),框移突变4种:c.626-627insC(p.P209Pfs*2)、c.755-756insA(p.H252Qfs*6)、c.756-757insA(p.M253Nfs*5)和c.1581-1582insA(p.A52引fs*4).100例正常对照未发现上述11种MUT基因新突变.行产前诊断的9个家系中2个确定为MUT基因正常,4个确定为杂合突变携带者,3个示复合杂合突变或纯合突变携带者.正常及携带者胎儿的家系选择继续妊娠,而杂合突变胎儿家系选择终止妊娠,胎儿娩出后随访与产前诊断结果一致. 结论 发现2种MUT基因新发突变可以导致单纯型甲基丙二酸血症,利用Sanger测序技术对MUT基因进行测序分析可以有效防止单纯型甲基丙二酸血症患儿的出生.
关键词： 氨基酸代谢障碍 先天性 甲基丙二酸单酰CoA变位酶 聚合酶链反应 产前诊断 -
甲基丙二酸尿症伴高同型半胱氨酸血症患者脑出血一例
报道1例晚发型甲基丙二酸尿症(MMA)合并高同型半胱氨酸血症(cblC型),以智能减退、精神异常、行走不稳、生活不能自理为主要表现的患者.该患者继发脑出血,治疗效果较好.通过MMACHC基因检测发现基因缺失突变为1号外显子片段缺失(delExon1),表明delExon1是晚发MMAcblC型的致病原因之一.
关键词： 甲基丙二酸 甲基丙二酸单酰CoA变位酶 脑出血 突变 -
甲基丙二酸血症患儿mut基因两个新遗传突变的发现和鉴证
目的 研究甲基丙二酸血症患儿甲基丙二酰辅酶A变位酶基因(mut)变异,鉴证和分析突变位点. 方法 通过聚合酶链反应(PCR)对14例患儿、部分直系亲属及健康对照的mut基因外显子进行扩增和测序.采用限制性片段长度多态性方法进行变异位点鉴证.利用软件对甲基丙二酰辅酶A变位酶蛋白三维结构进行模拟分析.结果 在例1的mut基因第3号外显子,发现D147E(cDNA 517T→A)和244insL(cDNA 805insTT)两处杂合突变,分别来自例1的母亲和父亲.D147E处于保守氨基酸区域,244insL移码突变导致终止密码子提前出现.结论 中国甲基丙二酸血症患儿mut基因出现两个新的遗传突变D147E和244insL.
关键词： 甲基丙二酸 突变 甲基丙二酸单酰CoA变位酶
