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肿瘤血管靶向分子探针131I-RRL的辐射吸收剂量及代谢动力分析
目的 通过分析小鼠体内生物学分布,推算肿瘤靶向新生血管的分子探针(修饰后的RRL多肽与碘-131)131Ⅰ-RRL在人体主要器官内的照射吸收剂量,探讨其在日本大耳白兔体内的药代动力学特征.方法 对40只荷瘤B16黑色素瘤小鼠尾静脉注射131I-RRL,之后于不同时刻处死,测定体内各脏器放射性分布,换算标准成人体131I-RRL辐射吸收剂量.对4只荷瘤小鼠注射探针后行SPECT全身显像.对5只日本大耳白兔注射131I-RRL后,于不同时刻取血,计算药代动力学参数,判断房室模型.结果 注射131 I-RRL初期,放射性主要分布于荷瘤小鼠双肾及膀胱,血液中放射性清除迅速;随时间延长,靶组织/非靶组织值较高;SPECT显像肿瘤组织放射性浓聚显著高于其他器官或组织,24 h后仅见肿瘤内放射性聚集.成人体内照射吸收的有效剂量为0.0293 mSv/MBq.兔药代动力学呈二室模型,分布相半衰期为(o.32+0.07)h,清除相相半衰期为(33.15+5.67)h.结论 131I-RRL是一种安全的显像剂,在体内吸收速度快、清除缓慢,具有较高靶组织滞留率和良好药代动力学特征,可能用于肿瘤靶向治疗.
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131I标记RGD环肽在荷瘤小鼠体内分布与显像研究
目的 研究131I标记含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的小分子环形肽(cRGD肽)在荷瘤小鼠体内的分布与显像,探讨131I-cRGD肽作为肿瘤诊治药物的可能性.方法 利用氯胺T法对cRGD肽行131I标记,建立荷黑色素瘤B16动物模型,分别进行体内分布实验、非标记cRGD肽竞争抑制实验及肿瘤显像研究.结果用统计软件SPSS 12.0进行分析.结果 131I-cRGD肽的标记率达90%,放射化学纯度达99%;荷瘤小鼠体内分布实验显示:给药后在血液、肾脏、膀胱有较高的放射性分布,小肠、肝脏、肌肉呈低水平放射性分布,24 h 肿瘤/肌肉(T/M)放射性比值=6.34, 肿瘤/血液(T/B)放射性比值=1.1.显像结果示:静脉注射131I-cRGD肽后1 h肿瘤开始显影,随时间的延长,影像逐渐清晰,24 h时肿瘤显像清晰.用非标记cRGD肽进行阻断实验,肿瘤的放射性摄取为(0.969±0.151)%/g,与非阻断组(1.40±0.136)%/g比较具有显著性差异.结论 应用氯胺T法可以成功完成131I-cRGD肽标记;尾静脉注射131I-cRGD肽后,肿瘤表现为放射性浓聚,肿瘤对131I-cRGD肽的摄取可被非标记的cRGD肽抑制,表明131I-cRGD肽可与肿瘤新生血管αvβ3受体特异性结合,有望成为一种新型的肿瘤诊治药物.
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131I标记Tyr-GX1在荷瘤裸鼠体内分布和显像研究
目的:设计、合成酪氨酸(Tyr)修饰的肿瘤血管靶向肽GX1,研究131I标记短肽Tyr-GX1在荷人胃癌裸鼠体内的生物学分布与显像,探讨131I-Tyr-GX1短肽作为肿瘤血管靶向诊治药物的可能性.方法:利用Iodogen碘标法对Tyr-GX1进行131I标记,检测其标记率和体内外稳定性；建立荷人胃癌裸鼠动物模型,尾静脉注射标记肽,分别进行体内生物学分布实验和肿瘤显像实验,结果用PASW Statistics 18.0统计软件进行分析.结果:1).纸层析法结果计算表明,131I-Tyr-GX1肽的标记率和放化纯均达90％以上；24 h稳定性测试表明,131I-Tyr-GX1在室温下存放以及与人血清、鼠血清、PBS等溶液混合,其标记率仍然都维持在90％左右,说明其具有良好的体内外稳定性；2).荷瘤裸鼠体内生物学分布研究显示:标记肽在荷瘤裸鼠双肾放射性计数测量高；其次是肝脏、肿瘤等组织；脑、骨、肌肉组织放射性计数含量较低,给药24 h时,肿瘤/肌肉(T/M)、肿瘤/血液(T/B1)、肿瘤/脑组织(T/Br)的放射性比值分别是5.78、4.06和23.01；3).体内SPECT显像结果显示:尾静脉注射131I-Tyr-GX1肽后4h肿瘤部位已开始显影,并随时间的延长,显像逐渐清楚,至18h时,肿瘤显像清晰.结论:应用Iodogen碘标法成功标记Tyr-GX1短肽；尾静脉注射131I-Tyr-GX1后,肿瘤部位可以出现放射性浓聚,表明131I-Tyr-GX1短肽可以靶向结合于肿瘤部位,有望成为新一种胃肠道肿瘤诊断与治疗的药物.
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131I-美妥昔单抗联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的临床评价
目的 评估原发性肝癌(HCC)患者通过肝动脉注射131 I-美妥昔单抗同时行肝动脉栓塞化疗(TACE)的安全性、毒性作用及疗效.方法 35例HCC患者,美妥昔单抗皮试阴性,局麻下Seldinger法用5F导管经股动脉插管至肝动脉,超选择入肝动脉肿瘤供血分支,注入131I-美妥昔单抗27.75 MBq(含5 mg美妥昔单抗)/kg,20 min后注入含化疗药物(奥沙利铂50 mg和丝裂霉素10 mg)的碘化油乳剂和明胶海绵.患者给药后5 min、0.5h、2h、4h、24 h、48 h、72 h、120 h和168 h采集外周血,并每日收集24 h尿液共7d,计算药物动力学参数、毒性反应并评估疗效.结果 分布半衰期(T1/2α)为(17.63±4.52)h,消除半衰期(T1/2β)为(61.32±10.38)h,峰值浓度(Cmax)为(39.72±15.79) kBq/ml,峰值时间(5.2±1.1)h.术后1周及4周毒性反应分级及患者肝功能Child-Pugh分级与术前相比差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).术后4周34.29％ (12/35)的患者甲胎蛋白(AFP)下降.11.43％ (4/35)患者部分缓解(PR),85.71％(28/35)患者疾病稳定(SD),8.57％ (3/35)患者疾病进展(PD),疾病控制率(PR +SD)为91.43％.6个月和1年的生存率分别为74.29％ (26/35)和54.29％(19/35).TNM分期为Ⅲ期的患者平均生存期(12.65 ±1.08)月,Ⅳ期患者平均生存期(9.3±0.89)月,两者有统计学差异(P＜0.05).结论 131I-美妥昔单抗联合TACE治疗HCC对于HCC伴门静脉分支癌栓且肝功能Child-Pugh A级患者耐受性较好.美妥昔单抗联合TACE治疗HCC使用27.75 MBq/kg剂量的美妥昔单抗,患者的耐受性和安全性较高.
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靶向整合素αvβ3受体的二硫键成环的RGD肽的设计、131I标记及在荷瘤鼠中的生物分布与显像
[目的]设计与制备131I标记的针对αvβ3受体的通过二硫键成环的RGD肽,研究其在肿瘤中的摄取情况.[方法]根据文献报道的构效火系研究结果设计RGD肽,基于αvβ3受体的胞外区及其配体复合物三维晶体结构,通过分子对接筛选出能量打分低的多肽结构;采用ChT法进行131I标记,建立荷黑色素瘤动物模型,进行体内分布实验、非标记肽竞争抑制实验及肿瘤显像研究.[结果]c(CRGDYC)具有低的对接能量,其131I的标记率为90%,放射化学纯度达99%;131I-c(CRGDYC)在肿瘤中有较高的摄取率,且清除缓慢,静脉注射后24h,肿瘤与肌肉(T/M)和肿瘤与血液(T/B)摄取比值分别为6.34与1.1.未标记肽可明显抑制肿瘤对131I-c(CRGDYC)的摄取.静脉注射后1h即可见肿瘤显影,随时间延长,影像逐渐清晰,148h仍可见肿瘤影像.[结论]c(CRGDYC)可被肿瘤组织特异性摄取并有较高的摄取率和较长的滞留时间,有可能应用于肿瘤血管生成显像与肿瘤治疗.
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131I标记血管靶向分子在肿瘤显像中的应用
目的 研究131I标记的血管靶向分子(RGD10、F56、K237)的生物活性及在肿瘤部位的浓聚情况.方法 采用Iodogen法标记血管靶向分子,用Sep-Pak C18柱纯化,通过HUVEC检测它们的免疫活性分数和亲和常数,用手持式γ相机检测和比较它们在荷A549肺腺癌裸鼠肿瘤部位的浓聚情况.结果 131I-RGD10、131I-F56、131I-K237的免疫活性分数(IRF)分别为42.7%、55.1%和44.5%,与HUVEC的亲和常数Ka值分别为9.41×107 L/mol、3.87×107 L/mol和5.98×107 L/mol.3个131I标记的血管靶向分子中,131I-RGD10在肿瘤部位的浓聚效果更为明显.结论 静脉注射131I-RGD10在肿瘤部位聚集,可望成为肿瘤早期核素显像诊断靶向分子.
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靶向整合素αvβ3受体isoDGR-2CY的131I标记与生物活性评价
目的 131I标记αvβ3受体isoDGR-2CY模序,研究其在荷VX2肿瘤裸鼠体内的生物分布及显像.方法 (1)合成isoDGR-2CY模序并用131I标记.(2)20只荷VX2肿瘤裸鼠随机分成4组,每组5只,经尾静脉注射7.4 MBq(0.2 ml)131I-isoDGR-2CY,分别于注射后2、5、12、24 h按组将裸鼠处死;另取5只荷瘤裸鼠作为竞争性抑制组,注射131I-isoDGR-2CY前1 h,先注射未标记的isoDGR-2CY,并于注射131I-isoDGR-2CY后12 h处死.各组取血及主要脏器,称取脏器质量并测量放射性计数,经衰减校正后计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g).(3)取6只荷VX2肿瘤裸鼠,实验前7 d在饮用水中加入0.1%碘化钾封闭甲状腺后,经尾静脉注射7.4 MBq的131I-isoDGR-2CY.4只作为显像组,另2只作为竞争性抑制组[注射131I-isoDGR-2CY前1 h,先注射未标记的isoDGR-2CY(isoDGR-2CY与131I-isoDGR-2CY摩尔比为10:1)],分别于注射后2、4、8、12、24 h进行SPECT静态显像.结果 合成的isoDGR-2CY模序纯度为97.06%,可以满足实验要求;131I-isoDGR-2CY标记率为(89.03±0.18)%,放化纯度(95.89±0.12)%,其在血清中具有良好的稳定性;131I-isoDGR-2CY主要通过肾脏排泄,肿瘤的靶向性明显,12 h靶/肌肉比值(T/M)为2.39;SPECT显示注射标记物1 h肿瘤即可见显影,12 h显影清晰,该显像可被未标记的isoDGR-2CY抑制.结论 isoDGR-2CY可被131I成功标记,肿瘤组织能特异性摄取131I-isoDGR-2CY,并通过SPECT清晰显像.
关键词： 肿瘤 integrin αvβ3 isoDGR模序 131I标记 生物活性 -
血管抑素的131I标记及其对裸鼠A549肺肿瘤的作用
采用一步法从人血浆中分离血管抑素( Angiostatin, AS),并用L-Lysine Sepharose 4B作亲和层析纯化;将提纯的AS用Iodogen固相法进行131I标记,分析131I-AS 的标记率、比活度,并评价其体外稳定性;32只荷A549肺肿瘤的裸鼠随机分为4组,腹腔注射131I-AS (含11.1 MBq 131I,AS为12.5 mg/kg)、131I 11.1 MBq、AS 12.5 mg/kg和生理盐水0.3 mL,1次/周,治疗4周,观察28 d内肿瘤体积的变化.结果显示,131I-AS标记率为77.8%～86.7%,比活度为1.28～3.96 TBq/g,放化纯度为98.6±0.26% .标记产物-20 ℃存放7 d,放化纯度降至72%;治疗28 d后,131I- AS组、131I组、AS组和生理盐水组小鼠肿瘤的体积分别是(1 956±98)、(5 284±123)、(3 948±115)、(7 350±153) mm3.以上结果提示,131I-AS能较强地抑制小鼠体内移植肿瘤的生长,其抑制作用优于单纯应用等浓度的AS及131I,131I-AS在治疗肿瘤中有潜在的应用前景.
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多巴胺D2受体显像剂Epidepride的合成及其131I标记
以3-甲氧基水杨酸为原料合成了Epidepride［S-(-)-N-［(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基］-5-碘-2，3-二甲氧基苯甲酰胺］及其标记前体（S-（-）-5-（三正丁基锡）-N-［（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基］2，3-二甲氧基苯甲酰胺），并采用双氧水法对标记前体进行131I标记，获得131I-epidepride，标记率和放化纯度均大于95%。131I-epidepride溶液体外稳定性好，4 ℃放置15 d放化纯度仍大于90%。131I-epidepride与D2受体亲和力高，大鼠脑内纹状体与小脑的摄取比在320 min时高达237；在脑内纹状体的吸收可被Spiperone完全阻断。因此，131I-epidepride有望成为多巴胺D2受体SPECT显像剂。
关键词： 多巴胺D2受体显像剂 epidepride 合成 131I标记 -
寡聚对苯乙炔与多肽拮抗剂RM26的偶联及131I标记研究
结合寡聚对苯乙炔（oligo p‐phenylene ethynylene ，OPE）较强细胞膜穿透能力和多肽拮抗剂RM26对PC‐3癌细胞的高亲和性，设计合成OPE‐RM26偶联物。采用Iodogen涂管法对偶联物进行131 I标记，得到标记率为95％的放射性标记物131 I‐OPE‐RM26，室温下放置24 h后其放化纯度仍大于90％，具有良好的体外稳定性。研究结果为制备具有靶点识别、膜穿透性、射线杀伤的多功能放射性药物提供参考。
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新型多肽示踪剂131I-RRL肿瘤分子显像研究
研究能与肿瘤血管内皮细胞特异结合的小分子多肽显像剂精氨酸-精氨酸-亮氨酸(RRL)对黑色素瘤小鼠模型的肿瘤分子显像应用价值.采用氯胺-T法对小分子多肽RRL进行131I标记,并对标记条件进行了优化；佳标记条件为:RRL用量50 μg,Na131I用量10 μL(74 MBq),氯胺-T用量90 μg,反应总体积100 μL,振荡反应3 min.标记率＞69％.用Sephadex G25柱对标记产物进行纯化,纯化后放化纯度＞95％.采用绿色荧光素(FITC)标记RRL,并进行体外细胞结合实验,通过荧光信号的强弱观察RRL在不同细胞中的结合能力.体外细胞结合实验结果显示,RRL不仅能够特异性结合于肿瘤来源的血管内皮细胞,而且能够与肿瘤实质细胞结合;131I-RRL对黑色素瘤动物模型进行SPECT显像结果显示,131I-RRL能够特异性浓聚于肿瘤组织,24 h后放射性浓聚灶清晰可见.以上结果表明,小分子多肽RRL是一种很有潜力的肿瘤放射性核素分子显像与治疗的载体.
