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不同类型GSK-3β抑制剂对重症急性胰腺炎大鼠肾损伤的作用及量效关系
目的 观察TDZD-8干预大鼠重症急性胰腺炎(SAP)肾损伤的量效关系,并将三种常用GSK-3β 抑制剂TDZD-8、氯化锂(LiCL)、SB216763对该模型的作用效果进行对比,以探讨针对SAP并发肾损伤大鼠模型有效的GSK-3β 抑制剂类别及其有效、安全的佳剂量.方法 96只SPF级雄性Wistar大鼠,随机(随机数字法)分为8组(n=12):假手术组(SO组)、重症急性胰腺炎组(SAP组)、TDZD-8预处理组0.25、0.5、1.0、2.0 mg/kg(TD组,分别标记为TD1、TD2、TD3、TD4组),LiCL预处理组(L组)和SB216763预处理组(SB组),胰胆管逆行注射5％ 牛磺胆酸钠制作SAP模型.术后12 h剖杀各组大鼠,测定各组大鼠腹水量、血清AMY、Cr、BUN和ALT水平,并观察胰腺、肾脏组织病理学变化.结果 SAP组腹水量、AMY、Cr、BUN、ALT水平以及胰腺、肾脏病理评分均较SO组显著升高(P<0.05);TD1组几乎对SAP无缓解作用,TD2、TD3、TD4、L组和SB组均能不同程度地减少SAP大鼠的腹水量,降低血清AMY、Cr、BUN水平,并显著降低胰腺组织病理评分,差异有统计学意义(P<0.05);TD2、TD3均能不同程度地减少ALT水平(P<0.05),而TD4组ALT水平较高,与SAP组相似;TD2对各个指标的效果不如TD3组作用显著,两者比较各项指标差异均有统计学意义(P<0.05).对SAP大鼠腹水量和ALT水平的改善作用,TD组中佳剂量组TD3组与L组和SB组比较,差异无统计学意义(P>0.05);而TD3组的AMY、Cr、BUN水平以及胰腺、肾脏病理评分均较L组和SB组降低更显著,差异有统计学意义(P<0.05);L组Cr、BUN水平和胰腺、肾脏病理学评分与SB组比较均降低更显著,差异有统计学意义(P<0.05);Western blot检测发现各组中GSK-3β 蛋白表达均处于较一致的水平,差异无统计学意义(P>0.05);而p-GSK-3βser9在SAP组表达低于SO组,差异有统计学意义(P<0.05);TD3、L、SB三组中的p-GSK-3βser9均较SAP组明显增强,其中以TD3组表达强,同时L组表达强于SB组,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05).结论 通过对TDZD-8、LiCL和SB216763对大鼠SAP肾损伤模型的作用比较可知TDZD-8是针对该模型有效的GSK-3β 抑制剂.对于牛磺胆酸钠诱导的SAP并发肾损伤大鼠模型,静脉给予TDZD-81 mg/kg预处理对该模型是安全有效的佳剂量.
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GS K-3β抑制剂在七氟醚诱发老年大鼠海马神经元凋亡中的作用
目的 探讨GSK-3β抑制剂在七氟醚诱发老年大鼠海马神经元凋亡中的作用.方法 54只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组(n=18)、七氟醚组(n=18)和GSK-3β抑制剂组(n=18),七氟醚组和GSK-3β抑制剂组大鼠分别经尾静脉注射生理盐水15 mL和GSK-3β抑制剂15 mg/kg,连续吸入七氟醚4 h,假手术组大鼠经尾静脉注射生理盐水15 mL,连续吸入氧气和氮气(1:1)混合气体4 h.每组各取6只大鼠,分别于麻醉前30 min(T0)、麻醉后1、2、3、4 d,利用Morris水迷宫实验评估大鼠认知功能,分别于麻醉前30 min、麻醉后1 d和5d,检测海马组织中神经元凋亡情况,利用Western blot法检测海马组织中caspase-3、GSK-3β和p-GSK-3β表达.结果 与假手术组相比,七氟醚组和GSK-3β抑制剂组大鼠麻醉后1 d和2 d时逃避潜伏期均延长,穿越平台次数减少,原平台所在象限停留时间缩短,与七氟醚组相比,GSK-3β抑制剂组大鼠麻醉后1 d和2 d时逃避潜伏期缩短,穿越平台次数增多,原平台所在象限停留时间延长;与假手术组相比,七氟醚组和GSK-3β抑制剂组大鼠麻醉后1 d时神经元凋亡率、caspase-3蛋白、GSK-3β蛋白和p-GSK-3β蛋白表达量均升高,与七氟醚组相比,GSK-3β抑制剂组大鼠麻醉后1d时神经元凋亡率、caspase-3蛋白、GSK-3β蛋白和p-GSK-3β蛋白表达量均降低,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 GSK-3β参与了七氟醚诱发老年大鼠海马神经元凋亡,抑制GSK-3β蛋白活化可减少神经元凋亡发生.
