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程序性坏死信号通路和炎症性疾病研究进展
程序性坏死(necroptosis)是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)非依赖性细胞死亡模式,同细胞凋亡一样受细胞内信号途径的调控.受体相互作用蛋白激酶(receptor interaction protein kinase,RIP)1和3参与信号通路的调控,依次形成死亡诱导信号复合体、坏死复合体,促进程序性坏死的发生.这种细胞死亡模式在多种炎症性疾病的发生发展中起着非常重要的作用.
关键词： 程序性坏死 受体相互作用蛋白激酶 坏死复合体 炎症性疾病 综述 -
头帕肿瘤综合征蛋白与肿瘤坏死因子受体介导的坏死样凋亡
头帕肿瘤综合征蛋白(cylindromatosis，CYLD)是一种去泛素化酶，其C-末端USP结构域具有催化功能，可移除受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1，RIPK1)的K63连接泛素链，调节RIPK1的泛素化水平，从而参与调节肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1， TNFR1)介导的RIPK依赖的细胞坏死样凋亡等病理生理过程。阐明CYLD对RIPK1去泛素化调节的详细机制，寻找针对CYLD的特异性抑制剂，可为与坏死样凋亡相关的损伤与疾病提供治疗的新策略。
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丹参乙酸镁抗大鼠心肌缺血再灌注细胞程序性坏死的作用及机制
目的 探讨丹参乙酸镁(MLB)抗心肌缺血再灌注(IR)细胞程序性坏死的作用及机制.方法 采用大鼠左冠状动脉侧支阻断法建立心肌梗死模型.缺血1h后再灌注3h,建立心肌IR损伤模型.将大鼠随机分为7组:正常对照组、假手术组、IR组、MLB低剂量(10 mg/kg) +IR组、MLB高剂量(30 mg/kg)+IR组、Necrostatin-1(Nec-1;3 mg/kg) +IR组、溶媒(生理盐水)+IR组(n=6～8).氯化三苯四唑染色法检测心肌梗死面积,HE染色观察心肌组织形态变化,分光光度法检测血清肌酸激酶(CK)活性,Western blot检测程序性坏死相关蛋白受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)及RIPK3表达水平.结果 高剂量MLB可显著减轻IR大鼠心肌梗死面积、CK释放和改善心肌组织结构,伴随抑制RIPK1及RIPK3蛋白表达上调,该作用优于阳性对照药Nec-1.结论 MLB具有抗心肌细胞程序性坏死作用,其机制与抑制RIPK1和RIPK3的蛋白表达有关.
关键词： 丹参乙酸镁 缺血再灌注 心肌 程序性坏死 受体相互作用蛋白激酶 -
紫草素诱导卵巢癌SKOV3和A2780细胞坏死性凋亡的作用及其机制研究
目的 探讨紫草素对人卵巢癌SKOV3和A2780细胞的抑制作用及其可能的作用机制.方法 采用不同浓度紫草素处理卵巢癌SKOV3和A2780细胞及人正常卵巢上皮IOSE80细胞,以四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞活性,Annexin V-FITC/PI双染色结合流式细胞术检测细胞坏死性凋亡,Hoechst 33342和PI染色定性分析细胞形态,2′,7′-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)荧光探针测定活性氧,蛋白质印迹(Western Blotting)法测定受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)和RIP3蛋白的表达.结果紫草素对卵巢癌SKOV3和A2780细胞的增殖抑制作用明显,且表现出显著的剂量和时间依赖性;紫草素处理后,SKOV3和A2780细胞的凋亡率(Annexin V+/PI-细胞)无明显变化,而坏死的细胞(PI+细胞或Annexin V+/PI+细胞)比例明显增加,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);Hoechst 33342和PI染色定性分析显示,PI+细胞没有明显的细胞凋亡特征;紫草素可明显诱发SKOV3和A2780细胞产生过量的活性氧,显著上调坏死性凋亡相关蛋白RIP1和RIP3的表达,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);当预先使用活性氧抑制剂N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)或RIP1抑制剂(Nec-1)预处理时,SKOV3和A2780细胞的坏死性凋亡率明显下降,相比紫草素组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01).结论 紫草素可明显抑制卵巢癌SKOV3和A2780细胞的增殖,其作用机制和诱导卵巢癌细胞产生大量的活性氧、上调RIP1和RIP3蛋白的表达,以及激活坏死性凋亡进程有关.
关键词： 紫草素 卵巢癌细胞 坏死性凋亡 活性氧 受体相互作用蛋白激酶 -
Necroptosis的分子机制及其在心血管疾病中的研究进展
Necroptosis作为一种新的半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶非依赖性的细胞死亡方式,在细胞内环境稳态中扮演重要的角色.necroptosis通过肿瘤坏死因子受体(TNFR)激活启动,活化受体相互作用蛋白激酶1 (RIP1)-受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)-混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)信号通路诱导其发生.研究发现necroptosis与凋亡和自噬具有十分密切的关系,因此探讨这3种信号机制间的相互作用关系对研究疾病进展及治疗方向具有十分重要的价值.本文以necroptosis分子调控机制及与凋亡、自噬三者间的关系进行综述,同时探讨其在心血管疾病心肌损伤中的作用,为临床认识、治疗心血管疾病提供方向.
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程序性坏死信号通路与炎症发生关系的研究进展
细胞程序性坏死(necroptosis)是一种新型的细胞死亡方式.不同于传统的凋亡(apoptosis)和坏死(neerosis)两种模式,程序性坏死是受体相互作用蛋白激酶(receptor interaction protein kinase,RIP)介导的caspase非依赖的细胞坏死.目前研究较为完整的是由凋亡诱导剂TNF-α和FasL诱导坏死并通过死亡受体(death receptors,DRs)发生的信号通路.新的实验中证实程序性坏死在多种炎症性疾病中发挥着重要作用.这种细胞死亡模式的发现使得对坏死过程进行操控成为可能,为生命科学的研究和疾病的治疗提供新的突破口.本文现就程序性坏死的信号通路和造成的相关炎症反应进行总结综述.
关键词： 程序性坏死 受体相互作用蛋白激酶 炎症反应
