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双特异性磷酸酶3和TNF-α对雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的预后作用及其受调节机制
目的 探讨双特异性磷酸酶3 (dual specificity protein phosphatase 3,DUSP3)和TNF-α作为雷公藤多苷(tripterygium glycosides,TG)片治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)预后生物标记物的可行性和调节机制.方法 选取本院于2016年3月至2018年1月收治的67例RA患者及67例健康志愿者,RT-PCR检测治疗前后外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)中DUSP3和TNF-α表达,并进行ROC分析.以TG处理脂多糖刺激的U937细胞,模拟TG片治疗RA,通过RT-PCR、Western blot和免疫共沉淀实验检测DUSP3和TNF-α之间的关系,及其上下游通路.结果 与健康志愿者相比,RA患者(用药前)PBMC中DUSP3表达降低而TNF-α表达升高(P＜0.05).TNF-α和DUSP3进行ROC分析的AUC分别为0.948和0.908.治疗后RA患者DAS28,ESR和CRP值下降,DUSP3和TNF-0表达分别升高和降低(P＜0.05).TG片用药响应和不响应(骨侵蚀指标)的RA患者的DUSP3和TNF-α表达水平差异显著(P＜0.05).以用药后DAS28表达变化区分RA患者是否响应TG片治疗,ROC分析显示DUSP3和TNF-α的AUC分别为0.821和0.747.在LPS刺激的U937细胞中,改变DUSP3或TNF-α表达不相互影响表达.Westem blot结果显示NF-KB介导TG对TNF-α调节.ChIP结果证实TG抑制了HDAC1与DUSP3启动子区相互作用.Western blot结果表明TG给药抑制了LPS诱导的HDAC1上调和DUSP3下调.结论 TG片对RA有较好的治疗效果.其中,DUSP3和TNF-α可以作为TG片治疗RA的预后因子.TG给药降低了TNF-α的表达,并解除了对DUSP3的抑制.
