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(177)Lu标记多功能脂质体的体内生物评价及其应用研究
目的:本课题首先合成具有良好的生物学性能的脂质体,通过标记放射性同位素mLu以及包裹光学染料制备多功能分子探针,研究其体内的生物学特性与肿瘤靶向性,探讨其用于开发多模态显像纳米分子探针以及诊治一体纳米探针的潜力.方法:将螯合剂DOTA与脂质体的合成原料进行偶联,制备脂质体,裹载荧光材料并进行放射性同位素177Lu标记.通过尾静脉注射177Lu标记的脂质体,在肺癌荷瘤鼠肿瘤模型进行体内生物分布和药代动力学评价,并通过核医学SPECT成像研究.包载荧光材料的脂质体在荷瘤鼠模型进行光学成像,与核医学显像结果进行比较.本研究为今后脂质体应用于多模态分子显像,靶向放射性治疗以及放化疗联合治疗奠定了坚实的基础.
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大鼠中确定90Y或177Lu标定的单克隆抗体BR96的大耐受剂量——同源性肿瘤模型的建立
目的 比较90Y和177Lu标记的单克隆抗体BR96在正常大鼠体内的大耐受剂量(MTD).方法 将动物分组,分别注射不同剂量的90Y-BR96以及177Lu-BR96.观测8周内血象、体质量以及生命指征变化.结果 注射2 d后所有组大鼠白细胞均下降至开始的5%～15%;注射后第14天至第21天开始恢复并呈剂量依赖性.除90Y-BR96的高剂量组外,其余各组大鼠白细胞均完全恢复.在注射后第7天至第14天血小板开始减少,其严重程度(至开始的10%～40%)和开始恢复的时间与注射剂量有关.注射后第21天在90Y-BR96以及177Lu-BR96高剂量组中发现有皮肤感染.结论 大鼠对90Y-BR96和177Lu-BR96的毒性均呈剂量依赖性.177Lu-BR96的MTD(1000 MBq/kg)是90Y-BR96的1.7倍,在该组中可注射较高剂量的螯合物而正常组织不受损.该实验重复性好,该模型可用来评估一些提高肿瘤增益比的新方法,如放射免疫靶向治疗等.
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177Lu标记利妥昔单抗的实验研究
目的 使用2种双功能螯合剂p-SCN-Bz-DOTA和p-SCN-Bz-DTPA分别对利妥昔单克隆抗体进行mLu标记,确定佳标记条件.方法 采用先偶联抗体再标记核素的方法制备标记抗体,在固定抗体、核素用量及缓冲液前提下,考察标记反应中4个重要因素pH值、反应时间、温度和螫合剂用量对其标记率的影响,确定佳标记条件.结果 不同标记条件下,偶联物的标记率在3％～99.9％之间,分析之后发现,佳标记条件为:单抗和螫合剂反应摩尔比为1∶100,pH值6.0～7.0,40C反应30 min.结论 在佳标记条件下,2种偶联物的标记率和标记抗体的放射化学纯度均大于99％,可满足临床研究使用.
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177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP的制备及其生物分布
研究了乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)和四膦酸亚甲基-四氮杂环十二烷(DOTMP)的177Lu标记,优化了标记条件,并对标记物在正常小鼠体内的生物分布进行了研究.177Lu-EDTMP的佳标记条件为:EDTMP 25 mg、177LuCl3 溶液100 μL(12.8 MBq)、 pH 8,100 ℃下反应30 min;177Lu-DOTMP的佳标记条件为:DOTMP 6.3 mg、177LuCl3 溶液100 μL(5 MBq),pH 9,100 ℃下反应15 min.177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP均具有较好的体外稳定性,室温下存放7 d,放化纯度仍＞98%.生物分布结果显示,177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP主要浓聚于骨组织,经肾脏排泄,177Lu-DOTMP 较177Lu-EDTMP的血液清除快.该结果表明两者都具有良好的骨靶向性.
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177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的制备及生物评价
制备了177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer,并比较4个PEG分子的引入对标记条件标记化合物体外稳定性,标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内生物分布的影响.薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)分析结果表明,反应液pH分别为4.0和6.0时,100℃反应15～20 min,两种标记化合物的标记率均>95%.在生理盐水体系中,二者均保持良好的稳定性,放置72 h放化纯度仍>90%.HPLC的分析结果和脂水分配系数lgPow的测定结果显示177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的脂溶性有所提高.引入4个PEG分子没有显著改变标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内的生物分布.
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177Lu标记单克隆抗体Rituximab及其初步生物学评价
以CHX-A'-DTPA和p-SCN-Bz-DTPA为双功能螯合剂,分别对Rituximab进行偶联,用177Lu进行标记,制备177 Lu-Rituximab.在优化条件下,177 Lu对单抗偶联物CHX-A"-DTPA-Rit uximab和p-SCN-Bz-DT-PA-Rituximab的标记率和放化纯度均大于99％.室温及37℃条件下,177Lu-Rituximab在各种测试体系中均显示良好的体外稳定性.在正常小鼠体内的生物分布结果显示,177Lu-Rituximab发生了分解,游离的177Lu在骨中形成较高浓集.177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab比177Lu-CHX-A"-DTPA-Rituximab的体内清除快,而且游离177 Lu的骨摄取低,结果表明,p-SCN-Bz-DTPA更适于作为双功能螯合剂用于单抗的177Lu标记.
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177Lu-DOTMP在荷瘤小鼠体内的生物分布和兔SPECT显像研究
以1,4,7,10-四氮杂环十二烷和亚磷酸为原料合成了1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四甲撑膦酸(DOTMP),并对其进行了177Lu标记；观察了177 7Lu- DOTMP在骨转移癌模型鼠体内的生物分布,并对日本大耳白兔进行显像.荷瘤鼠体内的生物分布结果显示:177Lu- DOTMP可以选择性地在骨组织吸收,具有良好的靶向性,而且在血中清除较快,在其它脏器只有少量的摄取.日本大耳兔显像结果显示:177Lu -DOT-MP主要聚集于膀胱组织,即177Lu-DOTMP主要通过肾排泄；注射后22h骨骼放射性摄取明显,46 h骨骼中放射性积聚更多.以上结果表明,177Lu- DOTMP具有良好的骨靶向性,值得进一步研究.
关键词： 1 4 7 10-四氮杂环十二烷-1 10-四甲撑膦酸(DOTMP) 177Lu 荷瘤小鼠 生物分布 日本大耳白兔 SPECT显像 -
177Lu-EDTMP的药盒法制备、大鼠体内生物分布及显像
通过反应堆辐照Lu2O3,再经化学处理制得177LuCl3溶液;制备了不同配比的含钙EDTMP药盒,并对其进行了177Lu标记;完成了177Lu-EDTMP在大鼠体内的生物分布及显像实验.标记实验结果表明,制得的177Lu标记自制EDTMP药盒可获得95%以上的标记率,且标记溶液的稳定性较好,在室温下放置一周后,放化纯度＞95%.生物分布及显像实验结果显示,药盒法制备的177Lu-EDTMP骨摄取高且滞留时间长,在注药1 h后骨的放射性摄取率＞3%ID·g-1,而在注药11 d后仍保持在2%ID·g-1以上,注药后13 d,显像图片中全身骨骼仍可清晰显示;主要经肾清除,血液清除快,注药3 h后,在血液及肌肉中的摄取率已接近本底水平;显像结果显示,除膀胱外其它主要器官及软组织中均未见明显的放射性浓集,体现出其作为骨痛治疗药物的良好体内分布特性.
