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PI3Kδ抑制剂促进CD8+T细胞在乳腺癌移植瘤中浸润
目的:探讨磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型 (phosphatidylinositol 3-kinase delta, PI3Kδ) 抑制剂PI-3065对免疫健全小鼠体内乳腺癌生长的抑制作用及其可能的分子机制, 并初步了解其不良反应.方法:对免疫健全的乳腺癌移植瘤小鼠给予大剂量PI-3065 (75 mg/kg) 治疗, 观察小鼠内脏变化.调整剂量并随机分为低剂量组 (18.75 mg/kg) 、高剂量组 (37.5 mg/kg) 和溶剂处理对照组, 每日灌胃给药, 每周测量肿瘤体积2次.HE染色法检测小鼠体内各实质脏器和肿瘤组织的病理学变化.免疫组织化学法检测肿瘤组织中CD8+T细胞的含量.CellTrace.Violet细胞增殖试剂盒和FCM法分别检测CD8+T细胞增殖活性和细胞表型的变化.结果:75 mg/kg PI-3065可造成小鼠肝脏肿大 (P＜0.01) .调整PI-3065剂量后, 37.5 mg/kg剂量组小鼠体内肿瘤生长受到明显抑制 (P＜0.05), 而小鼠饮食、精神、活动、排泄和体质量 (P＞0.05) 无明显变化, 各脏器组织均未发现明显病变, 而肿瘤组织中CD8+T细胞浸润水平明显上调 (P＜0.01) .PI-3065不影响CD8+T细胞增殖 (P＞0.05), 但可以下调细胞中程序性死亡分子1 (programmed death-1, PD-1) 、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3 (T cell immunoglobulin and mucin-3, TIM-3) 和淋巴细胞活化基因3 (lymphocyte-activation gene-3, LAG-3) 的表达 (P值均＜0.05), 抑制CD8+T细胞衰竭.结论:大剂量PI-3065会造成肝脏肿大, 而适当剂量的PI-3065处理可抑制小鼠体内乳腺癌移植瘤的生长;其机制与抑制CD8+T细胞衰竭并上调肿瘤中CD8+T细胞浸润水平有关.
