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2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物的合成与生物活性评价
目的 设计合成2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物,并研究其对ALK5信号通路、COX-1和COX-2信号通路的抑制活性,以期发现新型的ALK5或COX抑制剂.方法 关键中间体3-氧代-2,3-芳基丙酸甲酯(6)可以由两种方法制备:一是由芳基醛(1)与芳基乙酸甲酯(2) Aldol缩合后经Swern氧化的方法得到；二是通过芳基酰氯(5)与芳基乙酸甲酯的钠盐(4)直接缩合得到.化合物6与4-氰基苯肼(7)缩合得到4-(3,4-二芳基-5-氧代吡唑啉-1-基)苯腈(8),将化合物8的氰基水解为酰氨基得到化合物(9).应用基于细胞的TGF-Smad2检测评价化合物的ALK5抑制活性；采用化学发光法测试化合物对COX1和COX2的抑制活性；采用MTT法检测化合物的细胞毒性.结果与结论 该文所合成的化合物和中间体均为新化合物,所有目标化合物和大部分中间体的结构经过了核磁与质谱的确证,其中目标化合物18个.多个化合物对ALK5信号通路、COX信号通路显示具有很好的抑制活性,并且细胞毒性较小.
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1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类新化合物的合成及其生物活性
目的 设计合成新型1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类化合物,并对其抗ALK5活性进行初步评价.方法 以取代的苯乙酮及草酸二甲酯为原料,经多步反应合成目标化合物,用化学发光法检测报告基因表达产物萤火虫萤光素酶活性,计算化合物对ALK5的抑制率.结果与结论 共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经IR、1H-NMR和MS确证.初步生物活性评价结果显示化合物4g具有一定的抗ALK5活性.
关键词： 药物化学:化合物制备 化学合成 1 5-二取代吡唑-3-甲酰胺 ALK5抑制剂 -
4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进
目的改进4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺(SB-431542)的合成工艺.方法关键中间体4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-N-1-羟基咪唑-2-基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3]还原得到4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯腈(2);2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB-431542.结果与讨论中间体和终产物经1H-NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符.该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt)3].
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KA癫痫大鼠ALK5对TGF-β1-ALK1-p-Smad1通路的影响
目的 研究癫痫大鼠ALK5对ALK1受体的作用,探讨可能的干预癫痫发作的新靶点.方法 红藻氨酸(kainic acid,KA)侧脑室注入SD大鼠制备癫痫模型,随机分为KA模型对照组(A组)、ALK5抑制剂(SB431542)腹腔注射3d组(B组)、ALK5抑制剂腹腔注射7d组(C组),另设假手术组为空白对照组(NC组),每组各10只.NC组、A组、B组分别于3d,C组于7d取海马,检测海马组织中ALK1和其下游分子p-Smad1的mR-NA及其蛋白的表达.结果 与正常对照组相比,KA模型对照组大鼠海马区ALK1和p-Smad1的mRNA及蛋白表达均升高,差异有统计学意义(P＜0.05);与KA模型组相对比,ALK5抑制剂腹腔注射组(B组和C组)ALK1和p-Smad1的mRNA及蛋白表达均下降(P＜0.05).结论 ALK5抑制剂腹腔注射后导致KA诱导的SD癫痫大鼠ALK1受体和p-Smad1表达下调.
