本文是一篇专业的医学论文，主要是关于FOLFOX 4方案治疗中晚期原发性肝癌的临床研究，详情请看下面的介绍。
1资料与方法
1．1一般资料共77例中晚期PLC患者，男性70例，女性7例，年龄25～75岁(中位年龄53岁)。58例患者均经术后病理组织学或肝穿刺活检确诊为PLC，其中包括HCC54例，胆管细胞癌(ICC)4例；19例经临床诊断为HCC。17例患者既往接受过系统治疗，其中6例患者接受过索拉非尼治疗并失败，4例患者接受过分子靶向研究新药治疗，包括Linifanib、Brivanib或阿帕替尼，7例患者接受过全身化疗，化疗药物包括阿霉素(ADM)、替加氟、吉西他滨(GEM)和替吉奥(S-1)。35例患者接受过局部治疗，包括手术、介入化疗、射频消融、无水酒精和精确放疗。所有病例均有客观可测量的肿瘤病灶。5O例患者有门脉侵犯或肝外转移，27例患者病灶仅局限于肝脏。ECOG评分为0～2分。血常规、肝肾功能及心电图基本正常。
1．2治疗方法采用标准的FOLFOX4方案进行系统化疗，即OXA(法国赛诺菲公司产品，商品名：乐沙定85mg／miv，dl；LV200mg／miv2h，d1、d2；5一FU，400mg／m静推，d1、d2；继以600mg／m持续静滴22h，dd。14天为1周期。系统化疗持续至患者出现病情进展或不可耐受的毒性反应，如病情未出现进展或不可耐受的毒性，则可应用6～10个周期。化疗前常规给予5-HT受体拮抗剂预防性止吐。
1．3评价标准化疗前、后均进行血常规、肝肾功能和心电图等检查。每3个周期全面复查和评价病情一次。按照RECIST1．0版标准评价疗效，分为CR、PR、SD和PD。以CR+PR计算总缓解率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。
疾病进展时间(1TrP)定义为从化疗开始至影像学检查发现肿瘤进展的时间。总生存期(OS)是指从化疗开始至死亡或末次随访的时间。随访采取来院复查或电话询问方式，随访时间截止于2012年l0月19日。血清AFP反应定义为AFP值较基线值下降I>50％，且维持1>4周。按NCI-CTCAE3．0版评价毒副作用，分为04级。神经系统毒性参照奥沙利铂专用Levi神经病变分级标准进行评定，分为0～4级：0级为无反应；1级为感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，7天内完全消退；2级为感觉异常或感觉迟钝，21天内完全消退；3级为感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退；4级为感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。
1．4统计学分析应用SPSS13．0版软件进行处理。客观疗效和毒副反应的发生率用百分比表示。近期疗效单向有序数据采用Radit检验，KaplanMeier法计算TTP和OS并绘制生存曲线图，AFP数据采用配对符号秩和检验。以P<0．05为差异有统计学意义(双侧检验)。
2结果
2．1客观疗效全组共完成266个周期，平均每例4个周期(1～8个周期)。77例患者中5例患者仅完成1个周期化疗后不愿继续治疗或失访，无法评价疗效，其余72例患者均可评价疗效。获PR3例(4．2％)，SD37例(51．4％)，PD32例(44．4％)。RR为4．2％，DCR55．6％；4例ICC患者中，SD3例(75．O％)，PD1例(25．0％)。
2．2疗效的分层分析对不同的侵犯转移部位、BCLC分期、既往治疗情况分别进行疗效比较。经Radit检验，门脉侵犯组和肝外转移组的疗效与无转移组相比，差异显着(P<0．05)；但是门脉侵犯和肝外转移组间疗效、BCLC分期中C期和B期之间的疗效以及既往接受系统治疗或局部治疗与初治的患者间的疗效均无显着性差异(P>0．05)。见表22．3生存情况截止2012年1O月19日，随访72例患者的中位1TrP(mTI'P)为2．7个月(95％CI：1．6～3．8个月)，中位0S(mOS)为6．1个月(95％CI：4．6～7．6个月)。其中1例获PR患者的生存时间达65个月，仍存活。4例ICC患者中1例1TrP达6个月，OS达6．9个月。见图12．4生存情况的分层分析2．4．1侵犯转移部位按照侵犯的部位分为门脉侵犯、肝外转移、肝外转移合并门脉侵犯和无转移共4组。门脉侵犯组的mTrP和mOS分别为1．8个月(95％CI：1．4～2．2个月)和3．0个月(95％CI：1．4～4．6个月)；肝外转移组的mTrP和mOS分别为1．9个月(95％CI：1．5～2．3个月)和5．9个月(95％CI：3．3～8．5个月)；门脉侵犯+肝外转移组的mTrP和mOS分别为3．6个月(95％CI：1．9～5．3个月)和18．2个月(95％CI：047．4个月)；无转移组的mTrP和mOS分别为3．2个月(95％CI：1．74．7个月)和8．4个月(95％CI：4．9～11．9个月)。
肝外转移组与无转移组之间TTP差异显着(P=0．045)；门脉侵犯组与无转移组之间OS差异亦显着(P=0．O11)。
2．4．2BCLC分期BCLC分期中B期的mTrP和mOS分别为3．2个月(95％CI：2．2～4．2个月)和8．0个月(95％CI：5．3～10．7个月)，C期的mTrP和mOS分别为1．9个月(95％CI：0．9～2．9个月)和5．1个月(95％CI：3．5～6．7个月)；不同分期间rrrP(P=0．163)和OS(P=0．351)均无显着性差异。见图3。
2．4．3既往治疗按照既往治疗分为系统治疗、局部治疗和未治疗3组。系统治疗组的mTTP和mOS分别为2．5个月(95％CI：0．9～4．1个月)和5．9个月(95％CI：2．3～9．5个月)，局部治疗组的mTrP和mOS分别为3．3个月(95％CI：2．24．4个月)和9．0个月(95％CI：5．9～12．1个月)，未治疗组的mTIP和0s分别为1．8个月(95％CI：1．6～2．0个月)和3．0个月(95％CI：1．7～4．3个月)。3组之间1TrP比较，差异无显着性(P=0．206)；3组之间OS两两比较，仅局部治疗组与未治疗组之间差异显着(P：0．003)。6例先前接受过索拉非尼治疗失败的患者中，1例患者术后复发后口服索拉非尼8月余，出现疾病进展后改行FOLFOX4方案治疗，TTP达12．6个月，OS达16．9个月。见图42．5血清AFP水平全组患者治疗前中位AFP值为677．5~g／dl(37．950335．7~g／d1)，治疗后中位AFP值为529．8dl(54．9～40331．4g／d1)；治疗前、后AFP数值差异显着(P=0．011)。血清AFP总的反应率为11．1％。
2．6毒副反应本组77例患者均可评价毒性，常见的为骨髓抑制，其中以白细胞减少多见，为61．O％，主要为1～2级，3级白细胞减少仅占7．8％；其次是血小板减少，为22．1％，3级血小板减少为6．5％。肝功损害为35．1％，表现为转氨酶、胆红素的升高。给予集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)及退黄降酶药物等治疗后，上述不良反应均能较快缓解。非血液性毒性主要为恶心呕吐、过敏反应和神经毒性。神经毒性主要表现为轻度的口周、指尖麻木。4例过敏反应均出现在多个周期化疗以后，其中l例在进行第5个周期化疗时出现3级过敏反应，该患者在输注奥沙利铂1h(1／4药量)时出现颈部、面部皮肤潮红、全身红色皮疹伴瘙痒，张口呼吸、咳嗽并感呼吸困难、胸闷，立即给予非那更、氢考琥珀酸钠等对症处理后症状缓解。
全组患者均未出现4级毒副反应，亦无化疗相关性死亡。见表3。3讨论我国肝癌呈常见高发的特点，80％以上患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化)的背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达中晚期，治疗上棘手，生存期较短，预后极差。现有的证据表明，对于不能手术或局部治疗进展的患者，系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和生活质量，并有可能延长生存时间。
早在20世纪50年代起，系统化疗就开始用于肝癌，逐渐成为临床上常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，如阿霉素、表阿霉素、5．Fu、顺铂(PDD)和丝裂霉素等都曾应用于肝癌，但是单药的有效率较低(一般<10％)，缺乏高级别的循证医学证据表明PLC患者有生存获益。OXA是第3代的铂类化合物，其作用机制与其他铂类药物类似，均以DNA为靶作用部位；但是，其结构特点为含有二氨环己烷环(DACH)，从而使其与PDD相比，与DNA的结合速率更快，也更牢固，因此细胞毒作用明显增强。在体外研究中，OXA对于人类、鼠类的多种肿瘤细胞株，包括肝细胞癌(HCC)，都具有显着的抗肿瘤作用，即抗瘤谱广，抗瘤活性更强。
近年来，含OXA的新一代化疗方案已在胃肠道肿瘤治疗研究和实践中取得了很好的效果，使得患者的生存状况和预后显着改善，因此，由此启发和积极推动了OXA用于HCC化疗的研究。早在2005年2月，秦叔逵等率先报道FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的探索性临床研究，发现其疗效较好，安全性高，且不良反应较轻。随后开展的国际多中心的EACH研究，即FOLFOX4与单药阿霉素用于不适于手术或局部治疗的晚期PLC患者姑息性化疗的Ⅲ期对比研究，结果令人鼓舞，FOLFOX4方案组的mOS为6．47个月，中位无疾病进展时间(mPFS)为2．97个月，RR为8．7％，DCR为54．26％[33。
EACH研究首次证明了系统化疗特别是含OXA的方案可以为亚洲和国人晚期肝癌患者带来病情局部控制和生存获益，安全有效，具有重要价值。
据此，FOLFOX4方案为主的系统化疗已被中华医学会、中国抗癌学会肝癌专业委员会和中国临床肿瘤学会(CSCO)共同制定的《中国原发性肝癌规范化诊疗专家共识(2009)》和国家卫生部颁发的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》所认可并收录，推荐用于治疗国人晚期HCC。
为进一步评价FOLFOX4方案在PLC患者中的价值，尤其在索拉非尼治疗失败、多种化疗方案失败以及局部治疗失败患者中的疗效和安全性，本文回顾性分析77例中晚期PLC患者使用FOLFOX4方案治疗的情况。在72例可评估疗效的患者中，获PR3例，sD37例，RR为4．2％，DCR55．6％；mTrP为2．7个月，mOS为6．1个月。这一结果与EACH研究的结果高度一致。但EACH研究中的人组人群均为未接受过系统治疗的HCC患者，而本研究中有22．1％的患者接受过系统治疗，仍获得了较好的疗效，因而提示FOLFOX4方案对于复治的PLC患者也具有较好疗效。
分层分析结果进一步显示，接受过系统治疗的患者近期和远期疗效并不劣于初治的患者，这类接受过系统治疗的患者包括使用过索拉非尼、Brivanib、Linifanib、阿霉素和吉西他滨等治疗，说明FOLFOX4方案对于二线及二线以上治疗的PLC患者仍可能作为治疗选择之一。本组中不同BCLC分期的患者相比较，疗效无显着性差异。同时亦发现BCLC分期中C期患者在接受FOLFOX4方案治疗后仍然具有一定的疗效。本组中对于有门脉侵犯的患者，化疗的疗效和预后更差，这也提示对于肝癌合并有门脉侵犯的患者治疗上更为棘手。
FOLFOX4方案治疗HCC的主要毒副反应为骨髓抑制和肝功能损害，经支持对症治疗后均能缓解。周围神经毒性主要为1～2级感觉迟钝或感觉异常，发生率为14．3％。过敏反应发生率较低，为5．2％，但仍应值得临床上重视。OXA引起的过敏反应发生迅速，为I型超敏反应，主要表现为皮肤反应和呼吸系统症状，往往出现在多个周期化疗之后，中位周期数为6。发生过敏反应后的患者再次接受OXA治疗时不仅过敏反应的发生率明显提高，而且严重程度也会增加。对于过敏反应程度较轻的患者，可以通过应用抗组胺药物、糖皮质激素及延长OXA滴注时间等措施来确保患者的再次治疗：
而对于过敏性休克等危及生命的严重事件，应立即停用OXAH。
索拉非尼的问世开启了肝癌靶向治疗的新时代，更多的分子靶向药物正在研发之中，然而近来一系列分子靶向新药如Brivanib、Linifanib、Lapatinib及舒尼替尼等用于肝癌诊疗研究的Ⅲ期多中心临床研究纷纷失败，更加凸显出肝癌的难治性和复杂性。因此对于肝癌的治疗尤其要强调多学科、多种方法的规范化综合治疗。如何将系统化疗，特别是OXA为主的方案，更好地与分子靶向药物联合、与现代中药制剂以及与放疗等治疗有机地结合起来，值得进一步深人研究。
