索医网护理研究投稿    现代临床护理投稿   护理研究投稿     护理研究在线投稿
  盐酸度洛西汀(6),化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐,是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药,商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月,美国FDA批准了补充适用证,用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
  1  合成路线
  在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时,采用了未见报道的还原方法,将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全,还原不彻底,以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题;手性拆分时,选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分,并通过对溶剂的筛选,选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂,得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀,从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时,在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐,避免了文献中使用浓盐酸引发副反应,得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进,实验室合成285g最终产品时,六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1  合成线路(略)
  2  实验部分
  熔点用XT5显微熔点测定仪,温度计未经校正,Arian 600MHz核磁共振仪,Agilent 1100 series型液质联机, Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪,WZZ-2S数学自动旋光仪。
  2.1  2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1) 的制备  在10L的三口瓶中,加入715ml (6.56mol)2-乙酰基噻吩,674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐,293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇,加热,搅拌回流,1h后有大量白色固体析出,6h后停止反应。TLC监测原料反应完全,Rf=0.66(正已烷:乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却,滤集固体,用250ml×3乙醇洗涤,将白色固体抽真空干燥16h,得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃~190.2℃。1HNMR:(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H),5.20(m,1H), 6.93(d, J=3.0Hz 1H)4H, 6.97 (t, 1H),7.21(m,1H)。
  2.2  N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2) 的制备  在10L三口瓶中,分别加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol),4L乙醇和2L水,使1全部溶解。室温搅拌,慢慢加入211.5g NaOH,调pH值为11~12,然后加入220 g(5.58mol) 硼氢化钠,室温搅拌过夜。TLC监测反应完全,加入2.5L丙酮,搅拌20min,减压蒸去乙醇,有白色固体析出,抽滤得1043g白色固体,56℃烘干两天,得产品1012.6g,产率93.5%,mp:77.3℃~79℃,LC-MS(ESI): m/z 186.1(M+H)+。
  2.3  (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3) 的制备  在2L锥形瓶中,加入435g (2.86mol)(S)-扁桃酸,50℃溶于715ml乙醇,然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中,不断有白色固体析出,浆状液加热回流45min,然后室温下搅拌1h,过滤,白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗,滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。 [α]20D(C=1,甲醇) =29.5°。
  2.4  (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5) 的制备  441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺 (4)溶于1970ml甲苯中,然后加热至55℃。加入18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺,搅拌20min后,慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77 mol),55℃搅拌1.5h,TLC 监测反应完毕, Rf=0.30(二氯甲烷:甲醇=12:1)然后加入1500ml 1%NaHCO3,搅拌10min,分层,有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次,然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯,加入4L二甲基亚砜,将溶液加热至45℃,然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释,然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0~5.5。加入4500ml正已烷,将溶液搅拌10min,分层。水相加入1000g 50%NaOH调pH值为11~12,然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取,有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗,然后蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油430g。
  2.5  (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4) 的制备  在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中,于25℃分别加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠(2.02mol)(60%浸入煤油中),此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变,加入29.3g苯甲酸钾,然后慢慢加入322g (2.2mol)1-氟萘,加料完毕后,加热至60℃~65℃,直至溶液变为棕红色,搅拌过夜。TLC 监测反应完毕,Rf=0.54(二氯甲烷:甲醇=10:1)然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中,慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃,加入1500ml×3正已烷萃取,水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11~12,加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象,补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出,并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油487g,产率85%。LC-MS(ESI): m/z=312.1。
护理实践与研究投稿      http://www.360qikan.com/