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新一代大环内酯类药物地红霉素研究进展
地红霉素(dirithromycin)是继罗红霉素、甲红霉素、阿齐霉素后开发的新一代十四元环大环内酯类抗生素,是由红霉素还原、胺化得到的红霉胺与2-甲氧基乙氧基乙醛缩合而成[1],与红霉素相比,化学结构的C-9、C-11位上连接了恶嗪基团(见图1).地红霉素首先是由德国Boehringer in-gelheim公司合成,化学名为[9S(R)]--9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧基]红霉素.于1985年转让于美国LILLY公司,1993年于西班牙上市.
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超声波作用下NaBH4/ZrCl4还原9(E)-红霉素肟制备9(S)-红霉胺
9(S)-红霉胺是合成地红霉素和CP-544372的中间体,此化合物可在超声波的作用下利用NaBH4/ZrCl4于室温下还原9(E)-红霉素肟制得,收率为69%,其结构经IR、NMR和MS确证.该方法是制备9(S)-红霉胺的方便、有效的途径.
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液相色谱-串联质谱法测定人血浆中红霉胺的含量
目的 建立测定人体内红霉胺血药质量浓度的液相色谱-串联质谱法(LC-MS-MS),为地红霉素药物动力学研究提供方法学依据.方法 待测血浆0.5 mL用乙醚-二氯甲烷萃取.色谱柱:Zobax XDB C18柱;流动相:甲醇-水-甲酸(体积比80: 20: 0.5);流速:0.6 mL · min-1.液相色谱-串联质谱采用多反应离子检测,正离子模式.结果 血浆中无干扰测定的内源性物质;每个样品分析时间小于4 min;线性范围为1.0～1 000 μg · L-1,定量下限为1.0 μg · L-1;批内、批间精密度均小于15%.结论 LC-MS-MS法可用于红霉胺的临床药物动力学研究.
关键词： 地红霉素 红霉胺 液相色谱-串联质谱法 血浆浓度 含量测定 -
人血浆中红霉胺的LC-MS/MS法测定
建立了LC-MS/MS法测定人血浆中红霉胺的含量.样品用固相萃取提取,采用C18柱,流动相为甲醇-0.5%甲酸水溶液(50:50),以酚妥拉明为内标,电喷雾离子化,选择正离子多离子反应监测(MRM),检测离子分别为m/z 735.7→577.5(红霉胺)和m/z 282.2→212.2(内标).红霉胺在5～1000ng/ml浓度范围内线性关系良好,方法回收率大于93%,提取回收率大于90%,日内和日间RSD小于4.8%.
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微波辐射催化下一步合成红霉胺衍生物
目的:寻找合成红霉胺衍生物的简便方法.方法:以红霉素A和相应的胺在微波辐射条件下,利用Leuckart反应一步合成目标化合物.结果:合成了6个红霉胺衍生物,其结构均经IR、ESI-MS及13C-NMR确证.结论:微波辐射催化下一步合成红霉胺衍生物,方法简单、有效.
关键词： 化合物制备 微波辐射 红霉胺 Leuckart反应 -
地红霉素肠溶颗粒在健康人体的生物利用度及药动学
目的:建立正常人血浆中红霉胺HPLC-MS测定法,研究地红霉素两种肠溶制剂的人体生物利用度和药动学.方法:以克拉霉素为内标,血浆样品碱化后用乙酸乙酯萃取,经Thermo Hypersil-Hypurity C18柱(150 mm×2.1 mm,5 μm)分离,以MS检测器检测.采用二周期随机交叉试验设计,将18名健康男性志愿者随机等分成两组,分别单剂量口服0.5 g地红霉素肠溶颗粒剂(试验制剂T)或地红霉素肠溶片(参比制剂R).结果:红霉胺与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定.红霉胺浓度在3.1～736 μg/L范围内与峰面积比线性关系良好,小可定量浓度为3.1 μg/L.回收率为97.0%～99.1%(n=5),日内RSD为4.0%～9.9%(n=5);日间RSD为4.4%～11.2%(n=15).T与R的Tmax分别为(2.6±0.7)h、(2.6±0.8)h;Cmax分别为(339.4±118.1)μg/L和(360.8±139.5)μg/L;AUC0→144分别为(3 225.0±986.5)μg·h/L和(3 188.2±1057.9)μg·h/L;T1/2分别为(44.7±3.5)h和(42.6±5.9)h.与参比制剂相比,试验制剂的相对生物利用度为(103.1±17.5)%.药动学参数经多因数方差分析显示周期间与制剂间差异均无统计学意义(P＞0.05),双单侧t检验表明接受T与R生物等效的假设,经计算90%置信区间均在规定值内.结论:T与R为生物等效制剂.
关键词： 地红霉素 红霉胺 高效液相色谱-质谱法 相对生物利用度
