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马来酸恩替卡韦片的健康人体药动学
目的:研究马来酸恩替卡韦片在健康人体内的药动学.方法:采用开放、随机试验设计方案,进行马来酸恩替卡韦片以恩替卡韦计低(0.25 mg)、中(0.5 mg)、高(1.0 mg)3种剂量水平的单剂量药动学试验,并对中间剂量进行多次给药及稳态试验,每个剂量组12名男女各半健康受试者；并与市售恩替卡韦片(博路定)0.5 mg剂量的单次和稳态试验进行比较.液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆和尿液中恩替卡韦的浓度.应用DAS 2.0程序计算药动学参数.结果:单剂量口服马来酸恩替卡韦片,血浆Cnax和AUC与剂量成正比例关系,Tmax和t1/2基本不受剂量变化的显著影响；48 h的平均尿液累积排泄率总平均为(40.0±10.7)％.多次连续给药达稳态时药物蓄积指数约为2倍.男女受试者的主要药动学参数无明显差异.马来酸恩替卡韦片与博路定的主要药动学参数无显著性差异.结论:建立血浆和尿液中恩替卡韦的LC-MS/MS测定法专属灵敏,满足临床生物样本分析的要求；口服马来酸恩替卡韦片在健康人体内的药动学具有线性药动学特征,并与博路定的一致.
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两种恩替卡韦片剂治疗慢性乙型肝炎患者的肝纤维化动态观察
目的 评价慢性乙型肝炎(CHB)患者接受抗病毒治疗后肝纤维化指标的变化.方法 选择2008年10月至2014年4月接受马来酸恩替卡韦或者恩替卡韦治疗的CHB患者作为研究对象.患者随机分为两组,A组给予0.5 mg/d恩替卡韦片,B组给予0.5 mg/d马来酸恩替卡韦片治疗,共48周.此后所有患者均给予0.5 mg/d马来酸恩替卡韦片治疗,共24周.于基线和治疗72周后进行透明质酸(HA)、肝纤维化指数(Fibroindex)、血清HBV标志物检测和分析,比较两组肝纤维化的变化情况.结果 共184例患者纳入,男134例(72.8％),女50例(27.2％),HBeAg阳性146例(79.3％).A组和B组基线血清HBV DNA分别为7.7(6.5,8.2) log10 IU/ml,7.6(6.5,8.2)log10 IU/ml(Z=0.078,P=0.938);72周HBV DNA分别为1.3(1.3,1.9) log10 IU/ml和1.3(1.3,2.1)log10IU/ml(Z=0.066,P=0.947),组内前后比较差异均有统计学意义(P＜ 0.001).A、B组基线HA分别为37.4(20.7,55.0)μg/L和34.0(22.2,56.5)μg/L (Z=0.161,P=0.872); 72周时HA分别为24.7(17.9,36.6)μg/L和25.8(20.0,35.1)μg/L(Z=0.519,P=0.603),组内前后比较差异均有统计学意义(P＜ 0.001).A、B组基线Fibroindex分别为1.7(0.6,3.6)和1.7(0.6,4.1)(Z=0.073,P=0.941); 72周时Fibroindex分别为0.5(0.2,1.1)和0.5(0.1,1.2)(Z=0.143,P=0.887),组内前后比较差异均有统计学意义(P ＜0.001).基线和72周Fibroindex均与基线体重和年龄呈正相关(P＜0.05),与性别、基线HBV DNA、基线HBeAg状态呈负相关(P＜0.05).结论 马来酸恩替卡韦和恩替卡韦治疗CHB患者可降低血清HBV DNA水平,还可使血清HA和Fibroindex指数较快下降,改善肝纤维化 男性、基线体重大、基线年龄大、基线HBeAg阴性、基线HBV DNA低者的肝纤维化较重.
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马来酸恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究96周结果
目的 比较马来酸恩替卡韦与恩替卡韦(ETV)治疗CHB患者的疗效及安全性.方法 随机、双盲、双模拟、阳性药对照的多中心临床研究.入选患者随机分为ETV组和马来酸恩替卡韦组,分别接受ETV 0.5 mg/d或马来酸恩替卡韦0.5 mg/d治疗48周,49周后两组患者均接受马来酸恩替卡韦0.5 mg/d治疗.定期随访患者,检测血清ALT、HBV血清学标志物及HBV DNA,记录不良事件.符合正态分布的计量资料采用t检验,不符合正态分布的计量资料采用秩和检验(Wilcoxon检验),计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法.结果 共入组218例HBeAg阳性CHB患者(ETV组110例,马来酸恩替卡韦组108例)及57例HBeAg阴性CHB患者(ETV组26例,马来酸恩替卡韦组31例).治疗96周时,HBeAg阳性CHB患者中,ETV组与马来酸恩替卡韦组HBV DNA较基线下降值(5.90 lg IU/mL比5.84 lg IU/mL,F=0.07,P=0.785)、HBV DNA低于检测下限率(HBVDNA载量＜20 IU/mL,58.18％比56.48％,x2=0.06,P=0.800)、HBeAg转阴率(29.1％比24.1％,x2=0.70,P=0.402)、HBeAg血清学转换率(12.6％比12.3％,x2=0.01,P=0.938)和ALT复常率(87.5％比85.7％,x2=0.14,P=0.709)的差异均无统计学意义;HBeAg阴性CHB患者中,ETV组与马来酸恩替卡韦组HBV DNA较基线下降值(5.72 lg IU/mL比5.60 lg IU/mL,F=0.10,P=0.758)、HBV DNA低于检测下限率(96.2％比96.8％,P=1.000)、ALT复常率(91.7％比90.3％,P=1.000)的差异亦无统计学意义.治疗96周时,ETV组与马来酸恩替卡韦组不良事件发生率分别为21.32％、18.71％,差异无统计学意义(x2=0.29,P=0.587).结论 与ETV比较,马来酸恩替卡韦能有效治疗CHB,两者疗效和安全性相似.
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鸭乙型肝炎动物模型考核抗病毒药物的疗效观察
目的 观察马来酸恩替卡韦、恩替卡韦和阿德福韦酯抑制鸭乙型肝炎病毒(DHBV)复制的情况,比较抗病毒疗效的差异,考核药物的抗病毒效果.方法 实验动物为垂直传播感染、DHBVDNA检测阳性的麻鸭.分设马来酸恩替卡韦组、恩替卡韦组、阿德福韦酯对照组和DHBV DNA阳性、阴性对照组.马来酸恩替卡韦和恩替卡韦组各分为高、中、低3个剂量组,每日1次给药;阿德福韦酯组每周3次给药,均为口服,连续6周.分别在实验前、给药第2、4、6周和停药2周后静脉取血.实验结束后以TaqMan实时荧光定量PCR方法进行血清DHBV DNA定量检测,取对数后以配对资料的t检验统计分析.结果 马来酸恩替卡韦、恩替卡韦的低、中、高剂量组以及阿德福韦酯组在治疗前后,血清DHBV DNA的含量均显著降低.马来酸恩替卡韦高剂量组在治疗前及用药6周后的DHBV DNA含量分别为(7.34±1.33)和(2.12±2.50)1g拷贝/mL(P＜0.01);恩替卡韦高剂量组在治疗前及用药6周后的DHBV DNA含量分别为(8.02±0.56)和(4.36±1.64)lg拷贝/mL(P＜0.01).停药2周后各组的:DHBV DNA含量出现一定程度反跳.马来酸恩替卡韦和恩替卡韦起效迅速,抗病毒能力强,各剂量组用药前后DHBV DNA水平的差异大于阿德福韦酯,抗病毒效果优于阿德福韦酯,而马来酸恩替卡韦的抗病毒效果又更为显著,且停药后其持续疗效更好.结论 马来酸恩替卡韦和恩替卡韦的抗DHBV作用强于阿德福韦酯,而马来酸恩替卡韦又优于思替卡韦.鸭乙型肝炎动物模型适用于筛选和评价抗病毒药物及制剂.
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马来酸恩替卡韦片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟、阳性药对照、多中心临床研究48周结果
目的 比较马来酸恩替卡韦和恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性. 方法 本研究为随机、双盲、双模拟、阳性药对照的多中心临床研究.入选患者随机分为A组和B组,分别接受恩替卡韦片0.5 mg/d或马来酸恩替卡韦片0.5mg/d治疗,疗程48周.于12、24和48周检测血清HBV标志物,定期随访患者,记录不良事件.HBV DNA检测用罗氏(CobasAmpliprep/Cobas Taqman)第二代实时PCR法.符合参数分析条件的计量资料采用t检验,等级资料的组间比较用秩和检验,计数资料组间比较采用x2检验或Fisher’s精确概率法.结果 共入组218例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,A组110例,二次揭盲后为对照药恩替卡韦; B组108例,二次揭盲后为试验药马来酸恩替卡韦.两组基线各指标均具有可比性(P值均＞ 0.05).治疗12、24、48周时,A组和B组的HBV DNA较基线下降值分别为4.28 log10 IU/ml对比4.46 log10 IU/ml(P＞ 0.05),5.00 log10 IU/ml对比4.99 log10 IU/ml(P＞0.05),5.53 log10 IU/ml对比5.51log10IU/ml (P＞0.05).治疗48周时A组和B组HBV DNA不可测(HBV DNA水平低于20 IU/ml)率分别为38.18％和35.19％(P＞ 0.05),HBeAg转阴率分别为10.91％和12.96％(P＞ 0.05),HBeAg血清转换率分别为7.77％和10.38％ (P＞0.05),ALT复常率分别为75.47％对比82.86％ (P＞0.05).A组和B组不良事件发生率为18.02％对比17.43％ (P＞0.05).结论 马来酸恩替卡韦片与恩替卡韦都能有效治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,两者疗效和安全性相似.
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马来酸恩替卡韦片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究48周结果
目的 比较马来酸恩替卡韦和恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性. 方法 随机、双盲、双模拟、阳性药对照的多中心临床研究.入选患者随机分为A组和B组,分别接受恩替卡韦片0.5 mg/d或马来酸恩替卡韦片0.5 mg/d治疗,疗程为48周.于12、24、48周检测血清HBV标志物,定期随访患者,记录不良事件.HBV DNA用罗氏(Cobas Ampliprep/Cobas Taqman)第二代实时PCR法.符合参数分析条件的计量资料采用t检验,等级资料的组间比较用秩和检验,计数资料组间比较采用Fisher's精确概率法进行统计学分析.结果 共入组57例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,A组26例,二次揭盲后为对照药恩替卡韦;B组31例,二次揭盲后为试验药马来酸恩替卡韦.两组基线各指标具可比性(P＞ 0.05).治疗12、24、48周时,A组和B组HBVDNA较基线下降值分别为4.24 log10 IU/ml对比4.01 log10 IU/ml(P＞ 0.05)、4.61 log10 IU/ml对比4.50log10 IU/ml(P＞0.05)、4.88 log10 IU/ml对比4.99 log10 IU/ml (P＞ 0.05).治疗48周时A组和B组HBV DNA不可测(HBV DNA水平低于20IU/ml)率分别为59.23％和80.65％(P＞0.05),ALT复常率分别为:96.00％对比83.87％(P＞0.05).不良事件发生率为:22.22％对比9.38％(P＞ 0.05).结论 马来酸恩替卡韦片与恩替卡韦均能有效治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎,两者疗效和安全性相似.
