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调控释放型固体分散体的新进展
近年来,缓控释制剂的研究和应用日益增多,某些药物存在的理化性质不稳定、胃中降解、体内吸收不规则、不完全等影响生物利用度的问题正亟待解决.从选择合适的载体材料着手,制备调控释放型固体分散体,已取得了一定的研究成果.
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有关药物溶解度的研究现状与进展(下)
据统计,1987～1994年合成的2 246种药物中,有31.2%的溶解度不超过20μg·ml-1;有人估计,近年合成的药┅物,有约1/3的溶解度不足10μg·ml-1,有1/3溶解度为10～100μg·ml-1(均属于<中国药典>规定的几乎不溶或不溶范围).
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超微粉固体分散技术对丹参片指标成分溶出度的影响
目的:采用超微粉固体分散技术制备丹参片,并考察其溶出特征.方法:按《中国药典》2015年版丹参片制备方法制得丹参片DSP1作为对照品,用超微粉固体分散技术制得丹参片DSP2.高效液相色谱(HPLC)法测定2种丹参片中的丹酚酸B、丹参酮ⅡA的含量,并在不同溶出介质测定各成分的溶出度,绘制溶出曲线,采用f2相似因子法进行比较分析.结果:DSP1、DSP2的丹酚酸B含量分别为11.20,18.90 mg·g-1原药材,丹参酮ⅡA含量分别为0.45,0.71 mg·g-1原药材;丹酚酸B、丹参酮ⅡA在0.1 mol·L-1的盐酸溶液介质中溶出曲线的相似因子分别为40,32,在0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中溶出曲线的相似因子分别为43,35,f2＜50,两种丹参片的溶出度有显著差异.结论:超微粉固体分散技术能显著高丹参片中的丹酚酸B、丹参酮ⅡA溶出度,同时提高丹参药材的利用率,值得进一步研究推广.
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盐酸小檗碱磷脂固体分散体的体外透皮吸收研究
目的:进行体外透皮吸收试验,考察磷脂固体分散技术对盐酸小檗碱体外透皮能力的影响.方法:以离体小鼠腹部皮肤为透皮屏障,采用改良Franz扩散池装置进行透皮吸收实验,采用紫外分光光度法测定透皮接收液中小檗碱含量,比较盐酸小檗碱及其磷脂固体分散体透皮能力的差异,评价磷脂固体分散技术对小檗碱透皮吸收的促进作用.结果:高、中、低浓度盐酸小檗碱磷脂固体分散体的累计透皮量均远高于同等浓度盐酸小檗碱.结论:磷脂固体分散技术可提高盐酸小檗碱的透皮能力,盐酸小檗碱磷脂固体分散体可用于透皮吸收制剂的研发.
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芒果苷PVP固体分散体的制备和表征及在体外肠道菌群模型中的代谢
目的:制备芒果苷(MGF)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)固体分散体(MGF-SD),提高MGF的溶解度和溶出速度,并对比考察MGF、MGF-SD在体外肠道菌群模型中的代谢差异.方法:以PVP为载体材料,采用共沉淀法制备MGF固体分散体,通过差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRD)和红外光谱(IR)表征其物相特征.采用摇瓶法测定MGF、MGF-SD溶解度.采集健康志愿者新鲜粪便,制备肠道菌群混悬液,分别与MGF、MGF-SD在厌氧环境下孵育,HPLC法监测MGF含量变化.结果:当MGF与PVP的质量比分别为1∶2,1∶4,1∶9时,MGF溶解度分别提高了432,513,633倍.DSC、XRD和IR均显示,MGF-SD中MGF晶体结构发生破坏,以非晶状态存在.体外释放度测定结果表明,MGF-SD中MGF释放速度快于MGF原料.与MGF原料相比,MGF制备成固体分散体后,离体人肠道菌群对MGF的代谢速度降低.结论:MGF制备成PVP固体分散体后,MGF以非晶型分子状态高度分散在载体材料中,MGF溶出度与溶解度显著提高,同时可减慢肠道菌群对MGF的代谢,有利于提高MGF口服生物利用度.
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他克莫司固体分散体的制备及体外溶出度测定
目的:制备他克莫司固体分散体,提高他克莫司的体外溶出度.方法:以体外溶出度为指标,从泊洛沙姆188 (Poloxamer188)、聚维酮K30(PVPK30)、羟丙甲纤维素(HPMCE3)、聚乙二醇6000 (PEG6000)中筛选优载体及其比例.并采用差示热量扫描(DSC)、红外光谱(FTIR)、电子扫描电镜(SEM)等进行物相表征.结果:4种不同载体制成的固体分散体均能增加他克莫司体外溶出度,通过比较优选出HPMCE3为佳载体.物相鉴定表明,他克莫司大部分以无定型状态分散于HPMCE3中.结论:制备他克莫司-HPMCE3固体分散体可以明显提高其体外溶出度,且制备方法简单可行.
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布渣叶总黄酮固体分散体的制备及体外溶出度测定
目的:采用固体分散体技术考察不同载体材料对布渣叶总黄酮提取物溶出度的影响.方法:选择不同种类的聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮为载体材料,与布渣叶总黄酮提取物按质量比1∶4混合均匀,分别用熔融法和溶剂法制备固体分散体,以固体分散体中总黄酮、牡荆苷、异牡荆苷、水仙苷的90 min累积溶出度作为评价指标,比较不同载体制备的固体分散体的释药速率,并采用X射线衍射和红外光谱分析对其物相特征进行研究.结果:与布渣叶总黄酮提取物和物理混合物相比,以PEG和泊洛沙姆所制备的布渣叶提取物固体分散体中总黄酮、牡荆苷、异牡荆苷和水仙苷的体外溶出度与溶出速率均明显增加.其中以泊洛沙姆407为载体材料所制备的固体分散体中总黄酮体外溶出度佳,90 min累积溶出度达到84％;以PEG 6000为载体材料所制备的固体分散体中牡荆苷、异牡荆苷、水仙苷体外溶出度佳,90 min累积溶出度均达96％以上.结论:采用固体分散体技术,选择PEG 6000或泊洛沙姆407为载体制备布渣叶总黄酮提取物固体分散体,对提取物中脂溶性成分的溶出有明显改善作用.
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盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊在比格犬体内药代动力学研究
目的:考察盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊在比格犬体内的药动学过程,评价其生物等效性及吸收是否受食物影响.方法:通过建立盐酸齐拉西酮在比格犬血浆样品的RP-HPLC测定方法,以市售盐酸齐拉西酮胶囊(Zeldox)为参比制剂,对市售胶囊和自研胶囊进行空腹和饱腹下比格犬体内药动学研究.结果:建立了盐酸齐拉西酮比格犬血样测定方法,该方法处理简单,快速,准确.市售Zeldox胶囊和自研胶囊在饱腹Cmax为(243±82)和(124±62) ng·L-1,空腹下为(255±74)和(261±64) ng·L-1,AUC(0-24)分别为(3 798±374),(2 004±254),(3 943±336)和(3 912±331) ng·L-1·h.结论:自研盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊空腹和饱腹下吸收均良好,吸收不受食物影响.经生物等效性评价分析可知,自研盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊空腹和饱腹下与市售胶囊饱腹下等效.
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尼群地平固体分散体及其片剂的体外溶出度评价
目的:运用固体分散技术提高尼群地平的体外溶出速率.方法:采用紫外分光光度法测定药物浓度,以体外溶出为指标,对固体分散体的载体、制备方法及比例进行优化.通过粉末直接压片法制备尼群地平固体分散片,根据日本橙皮书的要求对片剂的体外溶出进行考察.结果:采用泊洛沙姆188为载体,药物与载体比例为1∶5,通过熔融法制备的固体分散体体外溶出效果较好,且制成的片剂,在4种介质(含0.15％吐温-80的水溶液、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液)中,45 min时低累积溶出度达80.3％.结论:通过固体分散技术制备的尼群地平片体外溶出能满足日本橙皮书的要求,且工艺简单、易于实施.
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复方孕二烯酮阴道环的制备及体外释放
目的:研制复方孕二烯酮阴道环,并考察其体外释放度.方法:首先将2种药物分别制备成以PVPK30为载体的固体分散体,然后以硅橡胶为载体,采用热压硫化法,以两段结合式制备阴道环药芯,并包覆一定厚度的无活性硅橡胶膜,制得复方孕二烯酮阴道环.采用单因素考察方法对阴道环制备工艺及处方进行优化.以200 ml pH 4.0磷酸盐缓冲液为释放介质,采用高效液相色谱法考察阴道环的体外释放度,并对其进行释放拟合.结果:通过优化确定佳复方孕二烯酮阴道环制备工艺及处方,阴道环中药物可以维持21 d缓慢释放,释药速率符合Higuchi方程.结论:复方孕二烯酮阴道环具有良好的释药特性,制备工艺稳定;采用高效液相色谱法考察阴道环的体外释放度方便、快速和准确.
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法莫替丁胃漂浮微丸的制备与体外评价
目的:制备法莫替丁胃漂浮缓释微丸,并进行体外评价.方法:选取Eudragit L100和Eudragit RLPO作为固体分散体载体材料,以溶剂法制备法莫替丁固体分散体,粉碎过筛后加入海藻酸钠溶液中,再将混悬液滴入氯化钙醋酸溶液中交联10 min,干燥,得法莫替丁固体分散体胃漂浮微丸.以人工胃液为介质,考察微丸的漂浮率和释放度.结果:胃漂浮微丸持续12h有95％以上的漂浮率;法莫替丁固体分散体胃漂浮微丸体外释放在5h达到72％～81％.结论:制备的法莫替丁固体分散体胃漂浮微丸可在人工胃液中持续漂浮并缓慢释放药物.
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4种熊果酸固体分散体的体外特性
目的:比较4种不同载体制备的熊果酸(UA)固体分散体的溶解度和体外溶出度.方法:分别以泊洛沙姆188(F68)、聚维酮PVP(S630)、硬脂酸聚烃氧(40)酯(S40)和羟丙甲纤维素(HPMC)为载体,采用溶剂法制备熊果酸固体分散体.测定溶解度,进行体外溶出试验,并采用差示扫描量热法(DSC)、X-射线衍射法(XRD)法鉴别药物在固体分散体中的存在状态.结果:以4种载体制备的固体分散体均能大大增加熊果酸(UA)的溶解度,加快其体外溶出.UA在固体分散体中以无定型态或分子状态存在.结论:各种载体对提高UA溶解度大小影响的顺序为S40＞F68＞HPMC＞S630,对溶出度大小影响的顺序为HPMC＞S40＞F68＞S630.
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双苯氟嗪-聚乙二醇固体分散体的制备及热力学
目的:制备双苯氟嗪-聚乙二醇6000分散体,计算双苯氟嗪在聚乙二醇分散过程中的热力学参数.方法:研磨法制备双苯氟嗪-固体分散体,采用红外吸收光谱、X线粉末衍射光谱、差示扫描量热分析法表征分散体的形成,考察不同研磨时间、不同载体比例对形成固体分散体的影响,应用相溶解度法测定不同温度下双苯氟嗪在聚乙二醇中的溶解度,计算热力学参数.结果:固体分散体的溶出速率明显高于原料药及物理混合物,而且载体比例越大,分散体的溶出速率越快,药/载体质量比为1∶3、研磨3h的固体分散体10 min累计溶出为原料药的4.75倍,分散体的表现稳定常数随温度的升高而减小,25℃时分散体形成过程的△rH=-267.3 kJ·mol-1,△rS=-0.786 kJ·mol-1·K-1,△rG=-33.13 kJ·mol-1.结论:制备的双苯氟嗪-聚乙二醇固体分散体能加速体外溶出,药物与载体形成低共熔物,双苯氟嗪在聚乙二醇分散过程中的主要驱动力为焓驱动.
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尼莫地平固体分散体脉冲控释片的制备
目的:制备尼莫地平固体分散体脉冲控释片.方法:采用有机溶剂蒸发法制备尼莫地平-聚维酮固体分散体(NMP-PVPk30-SD);将NMP-PVP-SD采用粉末直接压片法压片;以乙基纤维素(EC)为包衣材料,EudragitL30D-55为致孔剂,采用滚转包衣法制备尼莫地平固体分散体脉冲控释片;通过体外释放度试验,考察膨胀剂、衣层组成及厚度对控释片释药行为的影响.结果:NMP-PVP=1∶4制成的固体分散体30 min体外溶出度达80％,膨胀剂比例为20％、包衣液组成EC-EudragitL30D-55=4∶20、包衣增重为3.7％的脉冲控释片体外延迟释放时间T10为4.5h.结论:采用固体分散体制备技术将尼莫地平进行处理后通过调整片芯中膨胀剂的用量、包衣液组成和衣层厚度,可以得到具有良好脉冲释药效果的控释片.
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通脉复方微丸多元释药系统中葛根黄酮速释单元的制备工艺研究
目的:制备葛根黄酮速释微丸,并对其制备工艺进行研究.方法:首先以熔融法将葛根黄酮组分制备成固体分散体,考察了载体及其比例对溶出度的影响.以葛根黄酮固体分散体作为主药制备微丸,考察了处方中润湿剂、载药量、辅料等因素对葛根黄酮微丸收率、圆整度、溶出度的影响；采用正交试验设计,筛选出葛根黄酮速释微丸的佳制备工艺.结果:葛根黄酮速释微丸处方为主药20 g,乳糖5 g,微晶纤维素25 g,润湿剂为30％的乙醇.采用挤出滚圆法制备,佳工艺条件为挤出频率25 Hz,滚圆频率30 Hz,滚圆时间6 min.结论:葛根黄酮速释微丸制备工艺科学合理,制剂稳定,为通脉复方微丸多元释药系统的制备奠定了基础.
关键词： 通脉复方微丸多元释药系统 葛根黄酮速释单元 固体分散体 挤出滚圆 正交设计 -
布洛芬固体分散体的制备
目的:利用熔融法制备布洛芬Kollidon CL和Kollidon CL-SF固体分散体,提高布洛芬的体外溶出性质.方法:以Kollidon CL和Kollidon CL-SF为载体,利用熔融法制备难溶性药物布洛芬固体分散体,并进行体外溶出研究.采用差示扫描量热分析、粉末X射线衍射分析及扫描电镜观察对制备的固体分散体进行物相鉴别.结果:熔融法制备的布洛芬-Kollidon固体分散体中,布洛芬以无定形态存在,体外溶出速率显著提高,5 ain时以Kollidon CL和Kollidon CL-SF为载体的固体分散体中布洛芬累积溶出度是67.1％和67.6％,分别是布洛芬原药的17.8倍和17.9倍.结论:固体分散体技术是提高布洛芬溶出性质的一种有效可行的方法.
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溶剂蒸发-沉积法制备溴吡斯的明掩味固体分散体
目的:研制溴吡斯的明掩味固体分散体,并对其进行初步稳定性考察.方法:通过正交试验设计,以综合评分为指标优化处方和制备工艺,通过红外分光光度法(IR)和差示扫描量热法(DSC)对药物可能存在状态进行判断.加速实验条件下考察固体分散体的初步稳定性.结果:掩味固体分散体的优处方是以甘露醇作为不溶性载体、药物与EUDRAGIT(R)EPO质量比为1∶3,分散颗粒黏度为150～180 μm.IR和DSC表明,药物可能以无定形状态分散于载体中.加速实验条件6个月,固体分散体的外观、含量和2 min累积溶出率无显著性变化.结论:采用溶剂蒸发-沉积法可成功制备溴吡斯的明的掩味固体分散体,其初步稳定性较好.
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聚乙烯吡咯烷酮-花锚总苷固体分散体及体外溶出特性考察
目的:制备聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)-花锚总苷固体分散体,提高花锚总苷的溶解性,并观察其微观形态.方法:利用溶剂法制备PVP-花锚总苷固体分散体,利用紫外分光光度计法进行溶出度测定,利用扫描电镜(SEM)和X射线粉末衍射(XRD)分析固体分散体中花锚总苷分散状态.结果:利用溶剂法成功制备PVP-花锚总苷固体分散体.与花锚总苷相比,制备的PVP-花锚总苷固体分散体中花锚苷的溶出度具有明显增加,且溶出度随着载体的质量比例增加而增大.SEM与XRD结果表明,花锚总苷与载体PVP以低共溶物形式存在于固体分散体中.结论:以PVP-k30为载体,制备PVP-花锚总苷固体分散体可有效改善花锚总苷的溶出性能.
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黄芩苷滴丸成型工艺考察
目的:研究黄芩苷滴丸的制备工艺.方法:以滴丸的圆整度、滴制时的拖尾情况、溶散时限、硬度等为指标,对基质、药物与基质的配比、熔融的温度、滴制温度、冷却剂、冷却温度及冷凝柱的长度进行考察.结果:滴丸佳制备工艺为佳基质PEG 6000,药(黄芩苷-PVPK30,固体分散体)-基质(质量比)(1:5),熔融温度为80～90℃,滴制温度为85～90℃,冷凝剂为液体石蜡和植物油1:1的混合物,冷凝液的温度在10℃左右,冷凝柱长为40 cm.结论:优选得到的黄芩苷滴丸成型工艺稳定可行.
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姜黄素与辛伐他汀降血脂及抗氧化作用比较
目的:以高脂血症大鼠为模型比较姜黄素、姜黄素固体分散体、辛伐他汀降血脂及抗氧化作用.方法:雄性SD大鼠灌胃给予高脂肪乳剂制备高脂血症大鼠模型.造模的同时,给予姜黄素、姜黄素固体分散体、辛伐他汀,连续给药6周后测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙二醛(MDA)的含量,超氧化物歧化酶(SOD)的活性.结果:姜黄素与姜黄素固体分散体在降低血清中甘油三酯(TG)的作用明显优于辛伐他汀(P<0.05);而辛伐他汀降低血清中总胆固醇的作用明显优于姜黄素(P<0.01);姜黄素与姜黄素固体分散体能提高血清及肝匀浆中SOD活性,降低MDA含量,姜黄素抗氧化作用明显优于辛伐他汀(P<0.01);姜黄素固体分散体的降血脂及抗氧化能力明显优于姜黄素(P<0.01).结论:姜黄素固体分散体对高脂血症模型大鼠具有降低血脂及抗氧化的双重作用.
