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COX-2抑制剂临床研究新进展
环氧化酶-2(COX-2)抑制剂具有良好的镇痛作用,而且几乎没有胃肠道反应,故自上世纪90年代发明至今,在临床上使用越来越广泛.然而,自2002年3月芬兰首先停止使用选择性COX-2抑制剂尼美舒利,2004年10月MERCK公司宣布全球范围内撤回万洛(罗非昔布),同月FDA对伐地考昔发出黑框(black box)警示,2005年4月7日FDA对西乐葆等发出安全警示以来,患者和医生对选择性COX-2抑制剂的安全性产生了高度重视.本文就COX-2抑制剂的心血管不良反应及其在临床上的新用途综述如下.
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伐地考昔
[通用名称] valdecoxib,伐地考昔[商品名] Bextra[化学名称] 4-(5-甲基-3-苯基-异(口恶)唑基)苯磺酰胺
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再谈非甾体抗炎止痛类药物安全性
继去年年底美国默克公司宣布全球撤回治疗风湿病的药物"万络"之后,辉瑞公司于本月被迫将镇痛类药物Bextra(中文名称"伐地考昔")撤下货架.随着这些产品的纷纷落马,止痛类药物的安全性问题日益受到大家关注.4月7日美国食品药品监督管理局(FDA)发布的抗炎止痛药新用药指导再次使药品安全性问题成为热点话题.
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伐地考昔用于疼痛可能比罗非考昔有效
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伐地考昔的合成
目的 合成伐地考昔并改进其工艺.方法 以苯乙腈和苯甲酸甲酯为起始原料,经Claiscn缩合一锅法得关键中间体苯基苄基甲酮,然后经羟胺化、环合和磺酰胺化等反应得戊地昔布.结果 所得产物经IR、1H-NMR和MS确证了其结构,产物总产率约33.71%.结论 此工艺方法简便,原料易得,便于工业化生产.
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伐地考昔对人鼻咽癌CNE-2细胞增殖的抑制及放射增敏作用
目的 探讨伐地考昔抑制人鼻咽癌CNE-2细胞增殖和增强其放射增敏的作用.方法 根据实验设计的处理情况将CNE-2细胞分为6组:对照组(DMSO)、顺铂组(50 μmol/L)、伐地考昔组(50 μmol/L)、伐地考昔+顺铂组(50 μmol/L伐地考昔+50 μmol/L顺铂)、Wortmannin组(1μmol/L)和伐地考昔+Wortmannin组(50 μmol/L伐地考昔+1 μmol/L Wortmannin)(n=8).采用MTT法检测CNE-2细胞的生长情况;Hoechst法检测细胞凋亡指数;流式细胞仪检测细胞周期;平板集落形成实验检测放射增敏效应;Western blot检测COX-2、Akt、p-Akt( Ser473)、NAG-1蛋白水平.结果 ①单纯50 μmol/L伐地考昔处理可升高CNE-2细胞的增殖抑制率和凋亡指数、增强细胞的放射增敏,导致细胞G0/G1期增加、S期降低,COX-2、p-Akt、p-Akt/Akt降低,NAG-1蛋白水平上升,与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);②与50 μmol/L顺铂或1μmol/L Wortmannin( PI3K抑制剂)联合使用可增强其影响细胞周期、增殖抑制及放射增敏作用(P<0.05),且细胞G2/M期也降低;③50μmol/L顺铂处理不影响COX-2蛋白、Akt、p-Akt( Ser473)、NAG-1蛋白水平,与伐地考昔联用不影响伐地考昔对以上蛋白水平的改变(P>0.05);④1 μmol/L Wortmannin可降低p-Akt、p-Akt/Akt,升高NAG-1水平,与伐地考昔联用可增强伐地考昔对p-Akt、p-Akt/Akt、NAG-1的改变作用.结论 伐地考昔可能通过降低COX-2和PI3K/Akt/NAG-1来抑制人鼻咽癌CNE-2细胞的增殖、促进其凋亡及放射增敏.