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阻断共刺激信号途径对造血干细胞移植后致敏受者免疫耐受排斥的影响
本研究旨在应用CTLA4Ig及anti-CD154分别阻断致敏小鼠的B7/CD28及CD40/CD154共刺激信号途径,探讨其对异基因造血干细胞(HSC)植入的影响,为临床应用异基因造血干细胞移植(HSCT)治疗致敏受者免疫排斥提供实验基础.实验将BALB/c小鼠分为4组:①移植前7d致敏组;②移植前7d致敏同时应用CTLA4Ig+anti-CD154组;③正常小鼠应用CTLA4Ig及anti-CD154的鼠源性对照抗体;④正常小鼠空白对照组.每组15只,于移植当天给小鼠8 Gy照射,然后将荧光标记的C57BL/6小鼠骨髓干细胞经尾静脉注射小鼠体内进行移植,于不同时间点取血或器官组织用流式细胞术检测荧光细胞归巢,同时记录生存状况,监测其造血重建水平.结果表明,与致敏鼠相比,CTLA4Ig+ anti-CD154能促进异基因HSC在致敏受者体内植入,诱导免疫耐受,延长其生存期并在28 d内完成造血重建.结论:应用CTLA4Ig及anti-CDl5能诱导致敏受者对异基因HSC的免疫耐受,促进其植入,并完成造血重建.
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双滤过法血浆分离联合达昔单抗预处理肾移植致敏受者的临床效果
目的评估双滤过法血浆分离(DFPP)联合Daclizumab(Dac,达昔单抗;商品名:Zenapax,赛尼哌)对肾移植致敏受者的治疗效果及安全性.方法采用ELISA方法监测肾移植受者体内群体反应性抗体(PRA)水平.113例致敏受者分为预处理组(72例)和未处理组(41例),预处理组根据是否联合Dac诱导治疗分为DFPP治疗亚组(44例)和DFPP联合Dac治疗亚组(28例).比较各组受者超急性排斥反应(HAR)和急性排斥反应(AR)的发生率,并随访人/肾1年存活率,观察治疗及随访期间有无毒副作用发生. 结果预处理组治疗前后PRA由(60.5±17.7)%降至(19.3±11.2)%,P<0.0001,差异有统计学意义.预处理组术后HAR/AR发生率为1.4%/27.8%,未处理组为9.8%/43.9%%,P<0.05;人1年存活率分别为98.6%和90.2%,P>0.05;肾1年存活率分别为94.4%和78.0%,P<0.05.DFPP治疗亚组和DFPP联合Dac治疗亚组比较:术后HAR发生率分别为2.3%和0%,P>0.05;AR发生率分别为36.4%和14.3%,P<0.05;人/肾1年存活率分别为97.8%/93.2%和100.0%/96.4%,P>0.05.DFPP和Dac治疗及随访期间无明显毒副作用发生. 结论 DFPP可以选择性去除受者体内的致敏抗体,与Dac联用时,可进一步降低致敏受者术后AR的发生率.
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致敏受体排斥异基因供体骨髓细胞的实验研究
目的 建立致敏动物模型,研究致敏对异基因骨髓细胞植入的影响及机制.方法 将C57 BL/6小鼠脾细胞经尾静脉注射到BALB/c小鼠体内建立致敏动物模型,应用二抗结合实验及补体依赖细胞毒性反应检测血清抗体.以非致敏或致敏BALB/c小鼠为受鼠,经照射预处理后予以1 ×10 7C57BL/6供鼠骨髓细胞.移植后于不同时间点(2、12和48 h)分离受鼠外周血、脾脏及骨髓等细胞,检测供鼠细胞在致敏受鼠体内各组织的分布.移植后记录各组受鼠的生存情况,监测造血重建与骨髓恢复情况.体外分离非致敏或致敏受鼠的血清及脾细胞,与异基因骨髓细胞相孵育,通过免疫实验计算细胞毒性指数.结果 二抗结合实验和补体依赖细胞毒性反应均证实致敏受鼠血清中含有高滴度的供鼠反应性抗体.骨髓移植归巢实验结果表明,与非致敏组相比,异基因骨髓细胞在致敏受鼠的外周血、脾脏及股骨的分布均明显减少.生存分析结果发现非致敏组小鼠于照射后能长期存活,而致敏组小鼠于照射后12～15 d全部死亡.移植后第14天,非致敏组受鼠外周血白细胞和股骨骨髓细胞计数分别为(3240±300)×106/L和(396±27)×106/股骨,而致敏组受鼠外周血白细胞和股骨骨髓细胞计数分别为(320±80)×106/L和(6±2)×106/股骨,两组差异有统计学意义(P＜0.01).移植后第7天,供鼠细胞在非致敏组和致敏组骨髓所占的百分比分别为(48.07±4.70)％和(0.77±0.11)％,两者差异有统计学意义(P＜0.01).体外通过补体依赖细胞毒性反应实验、细胞毒性淋巴细胞的杀伤作用和抗体依赖细胞介导细胞毒性作用实验表明,致敏组受鼠的细胞毒性指数均明显高于非致敏组.结论成功建立脾细胞输注致敏的小鼠动物模型,致敏受体完全排斥异基因供体骨髓细胞,作用机制与免疫损伤途径有关.
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免疫吸附治疗在肾移植致敏受者中的应用
目的:探讨蛋白A免疫吸附(immunoadsorption,IA)治疗对清除肾移植致敏受者体内特异性抗HLA抗体的疗效和安全性.方法:10例肾移植致敏(PRA>50%)受者用彤新蛋白A免疫吸附柱行IA治疗,测定治疗前后血免疫球蛋白及PRA水平.结果:10例患者IA治疗次数为4～15次(中位数9).所有患者IA治疗后血清总IgG水平都明显下降(P<0.001),IgA和IgM也较治疗前显著降低(P<0.01).PRA 8例转阴,1例<30%,1例仍为100%.结论:对于肾移植致敏受者,IA是一种特异性高、安全有效的治疗措施.
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抗CD20单抗在致敏受者异基因造血干细胞移植中的应用
目的:探讨抗CD20单抗(美罗华)在致敏受者造血干细胞移植预处理中应用后的脱敏效果.方法:5例致敏患儿中3例在造血干细胞移植预处理前应用美罗华.对比观察脐血移植后造血重建、供受体DNA短串联重复序列多态性分析嵌合度及有无移植物抗宿主病(GVHD)发生.结果:5例患儿造血干细胞移植后造血完全重建,编号2(未用美罗华)造血重建时间(造血干细胞移植后65 d)明显晚于预处理前使用美罗华患儿(编号3、4、5);其中2例出现血小板植入延迟,编号1(未用美罗华)血小板植入时间较编号4(经美罗华处理患儿)明显延长;5例供受体稳定嵌合;编号1(未用美罗华)出现极重度aGVHD,造血干细胞移植前应用美罗华患儿未出现或仅出现轻至中度aGVHD,编号4出现轻度cGVHD,累及胃肠道,经FK506调整后已明显好转.目前随访中位时间7.5个月,病情稳定.结论:美罗华在致敏受者异基因造血干细胞移植前应用对降低敏感性有一定疗效.
关键词： 异基因造血干细胞移植 致敏受者 抗CD20单抗 -
群体反应性抗体在肾脏移植中的作用
群体反应性抗体(PRA)是指器官移植受者体内存在的抗人类白细胞抗原(HLA)抗体,是造成超急性排斥反应和移植物丢失的主要原因[1].目前,PRA检测在器官移植中越来越受到人们的重视,术前PRA阳性是移植的禁忌,但通过术前PRA特异性检测,可以对PRA阳性受者即致敏受者采用良好的HLA配型技术或使用一些免疫抑制剂治疗,使致敏者PRA水平下降,从而获得重新移植的机会.因此,移植前受者PRA水平的检测,对提高移植物存活宰具有重要意义.2007年2月至2008年1月我院对等待肾移植和进行肾移植的终末肾功能衰竭患者术前PRA水平进行了检测,本文探讨患者术前PRA水平与移植术后2个月内移植效果之间的关系.报告如下.
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致敏受者肾移植围手术期处理
目的探讨致敏受者肾移植围手术期处理方法.方法将84例致敏受者和同期108例非致敏受者分为两组,两组患者在年龄、性别、透析时间、HLA匹配、供肾冷热缺血时间等方面无明显差别.致敏组术前诱导治疗,术后预防性抗排斥及加大常规药物用量;非致敏组常规治疗.观察两组患者术后急性排斥(AR)、移植肾功能延迟恢复(DGF)发生情况和人/肾存活,感染及肝肾损害情况.结果术后两组患者在AR、DGF的发生率、人/肾存活上无显著性差异(P＞0.05),但致敏受肾组术后感染及肝肾功损害发生率高(P＜0.05).结论致敏受者术前诱导用药、术后预防性抗排斥治疗、加大术后免疫抑制剂用量、对出现并发症的综合处理是致敏受者肾移植成功的关键.
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致敏患者经双滤过法血浆分离方案预处理后行肾移植的临床效果分析
目的 分析致敏患者经双滤过法血浆分离(DFPP)方案预处理,并联合使用抗CD25单抗诱导治疗后行肾移植的临床效果和安全性.方法 回顾性分析2000年11至2012年1月45例致敏受者在肾移植前经DFPP方案预处理,并联合使用抗CD25单抗诱导治疗后接受肾移植的临床资料.所有受者预处理前的群体反应性抗体(PRA)水平均大于20％,为(56.5±19.9)％,预处理后PRA水平降至(18.9±19.1)％.受者与供者的HLA抗原错配数为(2.1±0.7)个,术前2次供、受者淋巴细胞毒交叉配型试验均为阴性.所有受者术后至少随访1年,观察术后1年受者和移植肾存活率,以及排斥反应和肺部感染的发生情况.结果 随访期间,无受者死亡,有2例受者发生移植肾功能丧失,术后1年受者存活率为100％(45/45),移植肾存活率为95.6％ (43/45).术中肾血管开放后1例发生超急性排斥反应,发生率为2.2％,受者在切除移植肾后恢复血液透析；术后发生急性排斥反应12例,发生率为26.7％(12/45),经甲泼尼龙和(或)ATG冲击治疗后,11例完全逆转,1例出现移植肾功能丧失而恢复血液透析.术后肺部感染发生率为8.9％(4/45),经抗感染治疗后均好转,未发生重症肺部感染.结论 肾移植前采用DFPP 预处理,并联合使用抗CD25单抗诱导治疗安全有效,能使致敏受者获得良好的肾移植效果.
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活体肾移植前对致敏患者的处理经验及疗效分析
目的 总结活体肾移植前对致敏患者的处理经验,并对移植效果进行分析.方法 回顾性分析609例活体肾移植受者的临床资料.根据移植前群体反应性抗体(PRA)水平将受者分为高致敏组(41例,PRA≥30％),低致敏组(102例,PRA为0～30％)和非致敏组(466例,PRA为0).所有受者经HLA抗体检测和淋巴细胞毒交叉配合试验(CDC)确认没有针对供者的HLA抗体后进行肾移植.高致敏组给予抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗,低致敏组给予抗白细胞介素2受体单抗诱导治疗.随访1年以上,观察各组术后移植肾功能、急性排斥反应发生率、受者和移植肾存活率及并发症发生率.结果 高致敏组、低致敏组和非致敏组受者术后移植肾恢复正常的时间和1年时肾小球滤过率均无明显差异；3组均未发生超急性排斥反应,急性排斥反应发生率分别为9.76％(4/41)、8.82％(9/102)和8.15％(38/466),术后1年移植肾存活率分别为97.6％(40/41)、97.1％(99/102)和98.1％(457/466),受者存活率分别为97.6％(40/41)、98.0％(100/102)和98.9％(461/466),3组间上述指标的差异均无统计学意义(P＞0.05).高致敏组的感染发生率为31.7％(13/41),明显高于低致敏组的26.5％(27/102)和非致敏组的21.6％ (101/466) (P＜0.05).结论 致敏受者肾移植前经HLA抗体检测和CDC配型,避开受者体内供者特异性抗体针对的供肾,并给予免疫诱导治疗,可以获得与非致敏受者相似的良好效果.
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致敏患者肾移植的处理策略
随着肾移植例数的增长,近年来国内外各大移植中心的移植物功能丧失及致敏受者也迅速增多.2007年美国器官获取及移植网络(OPTN)和器官移植受体科学登记处(SRTR)的年报显示,在等待肾移植的患者中高致敏患者(群体反应性抗体≥80%)占15.8%.体内预存的高水平的抗HLA抗体不仅可诱发各种类型的排斥反应、延缓移植物功能恢复,而且还与移植物功能丧失相关.目前,对致敏受者的临床处理尚缺乏公认的理想措施,本文就有关问题进行探讨,以期为致敏受者的肾移植提供借鉴.
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HLA配型在致敏受者肾移植中的应用研究
目的 探讨人类白细胞抗原(HLA)配型在致敏受者肾移植中的临床意义.方法 应用莱姆德细胞板通过补体依赖微量细胞毒性试验检测受者的群体反应性抗体(PRA);应用单抗湿板进行供受者HLA-Ⅰ类抗原分型;应用微量序列特异性引物(Micro-SSP)进行HLA-Ⅱ类基因分型.结果 17例受者PRA阳性率为5.1%～80%,平均37.9%;按交叉反应组(CREGs)配型原则,供受者HLACREGs 0,1和2个错配(MM)者分别为5例(29%)、8例(47%)和4例(24%),无3～6个错配者;而按传统的HLA-A,B,DR 抗原配型原则,其0,1 和2MM分别为1例(6%),1例(6%)和8例(47%),3～4MM有7例(41%); 术后仅3例发生急性排斥反应,经OKT3治疗后逆转,所有受者术后肾功能均恢复正常.结论 交叉反应组配型可显著提高供受者的HLA 相配率;良好的HLA配型对减少致敏受者的肾移植排斥反应、提高移植物存活率具有重要意义.
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高致敏受者肾移植术后急性排斥反应的护理
探讨高致敏人群肾移植术后急性排斥反应的护理.通过观察14例高致敏受者尿量、体温、血压变化,以监测早期急性排斥反应发生情况,10例高致敏患者早期发现急性排斥反应,经甲基强的松龙、OKT3抗排斥反应治疗逆转.良好护理及术后监测,对早期发现、早期治疗急性排斥反应具有重要的意义.
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间充质干细胞在致敏受者造血干细胞移植中的作用
[目的]本实验拟研究骨髓间充质干细胞(MSC)在致敏受者造血干细胞移植中的作用.[方法]体外分离BALB/c小鼠骨髓细胞,通过贴壁培养方法获得MSC,应用流式细胞仪检测细胞表面分子标记.通过异基因脾细胞输注方法建立致敏动物模型；绿色荧光染料标记骨髓MSC,分别移植到非致敏及致敏受者体内,并于移植后不同时间点检测MSC的归巢情况.致敏BALB/c小鼠经照射预处理,联合应用同基因MSC与异基因骨髓细胞移植,每日观察小鼠的生存情况.[结果]体外培养第4代MSC表现为长梭形,阴性表达造血细胞表面分子而阳性表达粘附分子.动物体内实验发现移植后第48小时,MSC在非致敏受者体内主要归巢于骨髓,而在致敏受者体内主要归巢于脾脏.造血干细胞移植实验中,致敏小鼠接受同基因骨髓MSC与异基因骨髓细胞移植,结果发现致敏小鼠在移植后第12～16天全部死亡,生存中位数时间是14 d.[结论]成功培养小鼠骨髓MSC;移植后MSC在致敏受者体内主要归巢于脾脏组织；联合应用MSC移植并不能有效促进异基因造血干/祖细胞在致敏受者体内植入.
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Res配型在致敏受者肾移植中的应用
目的:探讨致敏受者经HLA-氨基酸残基配型(Res配型)后行肾移植的效果.方法:对13例移植前群体反应性抗体水平较高的患者按照美国UCLA组织配型中心所确定的中国汉族人Res配型标准进行供、受者筛选,以常规方法进行肾移植,术前未行血浆置换.结果:13例患者,无一例发生超急排斥反应;9例术后5 d内移植肾功能恢复正常;3例术后1个月内各出现1次移植肾急性排斥反应(发生率23%),1例经甲基强的松龙,2例经OKT3治疗后逆转;1例发生急性肾小管坏死,经血液透析过渡后,于术后3周肾功能逐渐正常.按Res配型原则,供、受者0、1、2和3个位点错配分别为1例(8%)、3例(23%)、7例(54%)和2例(15%),明显高于传统HLA六抗原配型结果.结论:Res配型可以显著提高供受者相配率,对缩短等肾时间,减少移植肾的排斥反应,提高移植肾的存活率具有重要意义.
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巴昔利珠在致敏及二次肾移植受者中的应用
目的:观察巴昔利珠在致敏及二次肾移植受者应用的有效性和安全性.方法:72例致敏及二次移植受者,分为治疗组和对照组,每组36例.所有患者均接受普乐可复/环孢素A+骁悉+强的松三联疗法.治疗组另外分别在术前2 h和术后4 d静脉内输入20 mg巴昔利珠.观察两组术后3个月内急性排斥、移植肾功能延迟恢复、6个月内并发症发生及人/肾存活情况.结果:3个月内治疗组有3例患者发生急性排斥,对照组有14例,两组比较差异有显著性(P《0.05).治疗组和对照组分别有9、11例发生肾功能延迟恢复,两组比较差异无显著性(P》0.05).在术后6个月内并发症及人/肾存活率上无差别.结论:巴昔利珠是一种强效安全的免疫抑制剂,在致敏及二次移植受者的免疫治疗中效果满意.
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二重血浆置换及免疫吸附联合IL-2受体单抗方案处理致敏肾移植受者的临床研究
目的:评估应用二重血浆置换(DFPP)、免疫吸附(IA)联合IL-2受体单抗方案处理致敏肾移植受者的临床效果.方法:将56例致敏肾移植受者分为2组,35例试验组应用DFPP、IA联合IL-2受体单抗方案,21例对照组未进行上述处理.采用酶联免疫吸附(ELlSA)方法检测肾移植受者体内群体反应性抗体(PRA)水平,比较2组急性排斥反应(AR)和肾功能延迟恢复(DGF)的发生率,随访2组人/肾1 a存活率及术后6个月和12个月的血肌酐情况.结果:试验组PRA明显下降,PRA降为阴性者14例;试验组与对照组术后AR发生率分别为28.6%、42.9%(P<0.05),DGF发生率分别为8.6%、14.3%(P>0.05),1 a人存活率分别为100.0%、95.2%(P>0.05),移植肾1 a存活率分别为94.3%、76.2%(P<0.05),随访6个月/12个月血肌酐分别为(115.2±16.6)/(121.2±28.6)μmol·L-1和(128.4±27.4)/(134.6±33.7)μmol·L-1(P<0.05).结论:DFPP、IA联合IL-2受体单抗方案可选择性去除受者体内的致敏抗体,可降低致敏受者术后AR的发生率,提高术后肾移植受者1 a移植肾存活率,术后6个月和12个月的血肌酐水平也较低.
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PRA配型技术在致敏受者肾移植术中的应用研究
目的 探讨群体反应性抗体(PRA)配型技术在致敏受者肾移植中的临床效果.方法 应用抗原板(LAT),采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测肾移植受者术前的PRA;采用PRA配型技术进行术前配型.结果 12例致敏受者组采用PRA配型技术,肾移植术后肾功能恢复正常,无1例发生超急性排斥反应,术后1个月内急性排斥反应的发生率为25%;同期43例非致敏受者组,术后1个月内急性排斥反应的发生率为18.6%,虽较致敏受者组低,但两组之间差异无统计学意义.结论 PRA配型技术对减少致敏受者肾移植排斥反应,提高移植物存活率具有重要意义.
