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CYP3A5基因和MDR1基因位点的单核苷酸多态性与CML细胞遗传学复发风险的关系分析
目的:分析CYP3A5基因和MDR1基因位点的单核苷酸多态性(SNP)与慢性髓系白血病(CML)细胞遗传学复发风险的关系.方法:收集本院收治的90例行伊马替尼治疗的CML患者的临床资料,根据有无复发进行分组,并分析CYP3A5基因和MDR1基因位点的SNP与CML细胞遗传学复发风险的关系.结果:无细胞遗传学复发者41例(无复发组),复发者49例(复发组),随访36个月.相比MDR1基因位点中的C3435T、C1236T的TT+CT基因型的患者,CC基因型的患者细胞遗传学复发的几率显著升高(P＜0.05).相比MDR1基因住点中的C3435T的CT+ CC基因型的患者,TT基因型的患者细胞遗传学复发的几率显著下降(P＜0.05).相比MDR1基因位点中的C1236T、C3435T的CT、CC基因型患者,TT基因型者无复发生存期明显延长(P＜0.05).相比无复发组,复发组中性粒细胞减少症(29.27％vs 71.43％)、血液毒性(39.02％ vs 61.22％)的发生率显著升高(P＜0.05).伊马替尼剂量(OR =2.95,95％ CI:1.37-7.76)与MDR1基因中的C3435T基因型(OR =0.09,95％ CI:0.05 ～0.72)是CML患者细胞遗传学复发的影响因素(均P＜0.05).结论:伊马替尼治疗剂量与MDR1基因中的C3435T、C1236T基因型对CML患者细胞遗传学复发造成一定的影响,其中MDR1基因中的C3435T基因型对评估患者细胞遗传学复发风险具有一定的预测价值,因此可作为一种临床潜在的生物标志物.
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CYP3A5基因多态性及其在急性白血病患者化疗与预后中的意义
为了探讨急性白血病(AL)患者细胞色素P-450 3A5(CYP3A5)基因多态性和蛋白表达对患者发病、治疗疗效和预后的影响,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)的方法检测患者骨髓原代细胞的CYP3A5*3基因型,采用免疫组织化学方法检测CYP3A5在骨髓组织中的表达水平.结果表明:88例样本中野生型纯合子(CYP3A5*1/*1)23例(26%),杂合子(CYP3A5*1/*3)44例(50%),突变型纯合子(CYP3A5*3/*3)21例(24%).CYP3A5*3基因型频率为74%,符合中国健康人群分布;CYP3A5*1基因型与耐药显著相关.按基因型分组后,3组的临床资料差异无统计学意义;CYP3A5蛋白表达检测结果分别为:(36.6±19.2)%、(7.8±9.2)%、(0.5±0.9)%;总生存率分别为(11.6±2.1)月、(30.5±12.2)月、(52.3±8.5)月;无病生存期分别为(7.5±1.8)月、(27±15.8)月、(52.3±8.1)月,差异均有统计学意义.结论:CYP3A5基因多态性与急性白血病患者发病无关,与CYP3A5蛋白的表达水平密切相关,而CYP3A5的表达高低与白血病患者的化疗疗效、预后密切相关.对初治AL患者的CYP3A5基因分型检测可以作为预测AL患者疗效和预后的指标.
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CYP3A5基因转染HL-60细胞介导耐药表型的研究
目的探讨CYP3A5基因与白血病细胞多药耐药的关系.方法克隆CYP3A5基因全长cDNA,构建CYP3A5基因真核表达重组质粒,稳定转染HL-60白血病细胞.采用四氮唑蓝法(MTT)测定化疗药的半数抑制量IC50值,采用流式细胞术(FCM)分析细胞周期及凋亡细胞百分比. 结果空载质粒pcDNA3、重组质粒pcDNA3-CYP3A5稳定转染HL-60细胞.柔红霉素诱导后,HL-60和HL-60/pc细胞出现明显的凋亡峰,凋亡细胞比例分别为7.3%和6.3%;而HL-60/CYP3A5细胞则无明显凋亡峰,凋亡细胞比例为1.2%.HL-60/CYP3A5细胞与HL-60、HL-60/pc细胞相比,显著耐受柔红霉素、阿克拉霉素、长春新碱和三尖杉酯碱,耐药倍数分别为2.89,2.01,4.05和2.79倍(P<0.05);而对鬼臼噻吩甙则无明显耐受,耐药倍数为1.04倍.结论 CYP3A5基因的转录直接导致白血病细胞对蒽环类抗生素及生物碱类药物耐药,而对表鬼臼毒素仍然敏感.
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CYP3A5基因多态性对临床药代动力学影响的研究进展
目的 阐述细胞色素P450 3A5基因多态性对临床药代动力学影响的研究进展.方法 分析、归纳、总结发表的文献.结果 与结论药物基因组学通过研究基因表达水平及单核苷酸多态性与临床药代动力学或药物毒性的相关性,增加药物的有效性和安全性,减少不良反应,因而受到广泛研究,取得了重要的进展.细胞色素P450 3A5基因的遗传多态性存在明显的个体差异,对不同个体的药物治疗作用和不良反应及药物的毒性产生重要影响,是引起个体及种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一.目前对该基因多态性与临床药代动力学的研究主要集中在大环内酯类抗生素、抑制胃酸用药、保肝及肝病辅助药、调节血脂药、镇静催眠及抗焦虑药、免疫调节剂等药以及其他药物.
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CYP3A5基因反义寡核苷酸转染K562/A02细胞逆转耐药的研究
目的:探讨针对细胞色素P450 3A亚家族多肽5(CYP3A5)耐药机制进行反义寡核苷酸逆转耐药.方法:CYP3A5基因反义寡核苷酸转染K562/A02细胞后,RT-PCR方法检测反义寡核苷酸对CYP3A5基因转录的特异性阻断,MTT法测定不同处理组柔红霉素IC50值.结果:针对CYP3A5基因的反义寡核苷酸转染K562/A02细胞48 h后明显抑制CYP3A5基因的转录,而正义、错义寡核苷酸处理组则无明显改变.转染针对CYP3A5基因的反义寡核苷酸,可使柔红霉素对K562/A02细胞的IC50值由(7.728±3.625)mg/L降至(2.494±1.674)mg/L,增敏3.10倍,差异有显著性(P＜0.05),而正义、错义寡核苷酸处理组IC50值与对照组相比则无明显差异.结论:针对CYP3A5基因的反义寡核苷酸可显著逆转K562/A02细胞的耐药性.
关键词： CYP3A5基因 反义寡核苷酸 K562/A02细胞 转染 逆转耐药 -
细胞色素P450酶系3A亚家族中CYP3A5的研究进展
细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYPs)是参与外源化合物解毒和内源化合物代谢的重要酶系,主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族.CYP3A5是CYP3A亚家族主要的肝外分布形式,其在药物的相互作用中发挥至关重要的作用,并与肿瘤化疗耐药密切相关.对CYP3A5与耐药关系的研究,将为实施肿瘤个体化治疗提供理论基础,可能具一定的临床应用价值.本文从遗传、环境等多方面对目前的CYP3A5研究作一综述.
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耐药调节剂对急性髓系白血病细胞株CYP3A5基因转录及蛋白表达影响
目的:探讨耐药调节剂对急性髓系白血病细胞株(急髓细胞株)细胞色素P450 3A亚家族多肽5(CYP3A5)转录及蛋白表达的影响及其与白血病耐药的关系.方法:采用RT-PCR和Western印迹法检测药物代谢酶CYP3A5转录和蛋白表达水平.结果:K562、U937细胞经环孢素作用24 h后CYP3A5转录增强,维拉帕米则出现微弱的转录,作用48 h后两者转录均减弱,与未加药细胞组相比差异有统计学意义(P＜0.01);K562细胞经环孢素、维拉帕米作用24～48 h后,蛋白表达均增加,与未加药细胞组相比差异有统计学意义(P＜0.01);U937细胞蛋白表达与基因转录基本一致.结论:耐药调节剂可诱导急髓细胞株CYP3A5基因的转录和蛋白的表达.
关键词： 耐药调节剂 CYP3A5基因 急性髓系白血病细胞株 药物代谢酶 -
糖皮质激素受体在白血病CYP3A5耐药中的信号转导作用
目的 探讨糖皮质激素受体在白血病CYP3A5耐药中的信号转导作用. 方法 采用DNA重组技术构建ptracer-hGR重组质粒,并用报告基因检测方法研究糖皮质激素受体对CYP3A5药物代谢酶转录、表达调控中的信号转导作用. 结果 菌落PCR及测序证实成功构建ptracer-hGR重组质粒.经阿糖胞苷、甲氨蝶呤和长春新碱三种化疗药物加药后共转染ptracer-hGR质粒的实验组荧光素酶相对活性显著高于单纯转染CYP3A5报告基因质粒的对照组,差异具有统计学意义(P=0.0362、0.0034和0.0164);而卡铂和米托蒽醌加药后,荧光素酶相对活性无明显增高趋势. 结论 阿糖胞苷、甲氨蝶呤和长春新碱三种化疗药物可能通过激活糖皮质激素受体这一信号途径而上调CYP3A5 mRNA的转录.
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柔红霉素、地塞米松、全反式维甲酸对白血病细胞系CYP3A5基因转录及活性的调控
目的探讨化疗药对白血病细胞系CYP3A5基因转录及活性的调控.方法采用RT-PCR、高压液相色谱法(HPLC)检测药物干预后白血病细胞系CYP3A5基因的转录及活性.结果 K562/A02细胞经柔红霉素作用后CYP3A5转录增强,HL-60/ADR细胞则经诱导后出现CYP3A5转录.Jurkat细胞经地塞米松作用24 h后出现微弱的CYP3A5转录,48 h后转录明显增强.NB4细胞经全反式维甲酸作用24～96 h均诱导出现CYP3A5转录.K562细胞的CYP3A5活性显著高于HL-60、NB4和Jurkat细胞.柔红霉素作用24 h后K562细胞的CYP3A5活性增高,48 h后活性显著增高;而NB4和Jurkat细胞在柔红霉素作用24 h后CYP3A5活性无改变.地塞米松作用Jurkat细胞、全反式维甲酸作用NB4细胞均能诱导CYP3A5活性显著增高,并呈时间依赖性.结论柔红霉素、地塞米松、全反式维甲酸的应用可诱导某些白血病细胞株CYP3A5基因的转录及活性.
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乙型肝炎病毒感染者疾病进展程度与宿主CYP3A5和MDR1基因多态性研究
目的 探讨细胞色素P450(CYP450)家族CYP3A5和人类多药耐药基因(MDR1)C3435T基因型与乙型肝炎(乙肝)患者病程进展的关系.方法 收集187例慢性乙肝、163例乙肝肝硬化、174例乙肝肝癌患者外周血标本,提取DNA,采用聚合酶链反应扩增及高分辨熔解曲线(HRM)法对患者的CYP3A5和MDR1 C3435T基因进行分型.结果 CYP3A5和MDR1 C3435T的等位基因分布频率在慢性乙肝组与乙肝肝硬化组、乙肝肝癌组间差异有统计学意义(P<0.05).结论 携带CYP3A5(6986A>G)A基因或MDR1 C3435T的T基因的乙肝患者发生疾病进展的风险较高,但仍需进一步扩大样本量验证.
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CYP3A5基因多态性的临床研究进展
CYP3A5基因为细胞色素P450酶系(CYPs)家族重要成员之一,为人体中丰富、重要药物代谢酶之一,参与到药物吸收、代谢和消除整个过程.CYP3A5基因多态性对不同类型药物代谢影响不同,分析CYP3A5基因多态性在临床常用类型中研究新进展,对指导临床用药有重要价值.
