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胶质瘤血瘤屏障体外模型的形态学观察
目的探讨胶质瘤血瘤屏障体外模型的形态学特征. 方法利用电镜技术观察血管内皮细胞ECV304和C6胶质瘤细胞共培养(混合共培养、Transwell共培养、Transwell膜两面共培养)后的内皮细胞的孔窗、内皮细胞之间的连接及内皮细胞与肿瘤细胞的相互关系、瘤细胞的"血管周足"等的形态学特征;并与4例人脑胶质瘤组织标本的血瘤屏障进行比较.结果电镜下发现ECV304细胞经与C6细胞按3种不同方式共培养汇合后均为无孔窗型内皮细胞,细胞间出现紧密连接;Transwell共培养的膜上C6细胞未见伸出伪足突向膜的微孔;经膜两面共培养的瘤细胞则可通过Transwell的微孔突向内皮细胞侧,但瘤细胞未伸出伪足包绕内皮细胞或突入内皮细胞间隙,瘤细胞的"血管周足"不完整,后两者与脑胶质瘤组织标本的血瘤屏障的形态特征相类似. 结论在体外经Transwell膜两面共培养的ECV304和C6胶质瘤细胞的系统可在一定程度模拟体内的血瘤屏障的形态学特征.
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光动力疗法联合顺铂治疗脑胶质瘤对血瘤屏障毛细血管内皮P-糖蛋白表达的影响
目的 探讨光动力疗法联合顺铂治疗C6脑胶质瘤后,血瘤屏障中毛细血管内皮细胞上P-糖蛋白(P-gp)的表达及临床价值.方法 建立雄性Wistar大鼠脑深部胶质瘤模型60只,2周后随机分成3组:光动力疗法联合顺铂组(20只)、非光动力疗法联合顺铂组(20只)、空白对照组(20只).PDT联合顺铂组:腹腔注射血卟啉单甲醚(HMME,5 mg/kg)3.5 h后,自大鼠尾静脉注射顺铂1μg/g,30min后行PDT治疗.非光动力疗法联合顺铂组:除腹腔内未注射HMME外,余相同.空白对照组:不做任何处理.免疫组织化学方法分别检测脑胶质瘤血瘤屏障中毛细血管内皮细胞上P-糖蛋白的表达.结果 PDT联合顺铂组、非PDT联合顺铂组阳性和对照组P-gp阳性表达率分别为5%、40%和45%.PDT联合顺铂组与非PDT联合顺铂组比较差异有显著意义(P<0.05),PDT联合顺铂组与对照组比较差异有显著意义(P<0.05),非PDT联合顺铂组与对照组比较差异无显著意义(P>0.05).结论 光动力疗法联合顺铂治疗后血瘤屏障中毛细血管内皮细胞上的P-gp阳性表达率降低,促进药物通过血瘤屏障,为临床治疗脑胶质瘤提供新的途径和方法,具有重要的参考价值.
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脑胶质瘤靶向药物递送系统
血脑屏障及血瘤屏障的存在,严重阻碍了化疗药物进入脑胶质瘤组织中发挥抗癌药效.但近年来,随着对肿瘤认知的深入以及实验手段的发展,越来越多的脑胶质瘤靶向药物递送系统已经建立,用于提高肿瘤杀伤效果.基于脑胶质瘤微环境、脑胶质瘤脉管系统等特异的生理、病理特征,本文综述了具有不同脑胶质瘤靶向策略的药物递送系统,如一级靶向、二级靶向及双靶向等,并展望了包括肿瘤微环境响应靶向在内的其他药物递送系统.
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人脑胶质瘤血瘤屏障与侵袭特征及其相关机制的系列研究
脑胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤,占全部颅内肿瘤的35%～60%.由于恶性胶质瘤的侵袭性生长,加之脑组织固有的血脑屏障(肿瘤中亦称之为血瘤屏障)的存在,尽管临床上采用手术、放疗、化疗等综合治疗方法,但治疗后仍易复发.生存率低、预后差(一般是6～8个月),故脑胶质瘤是人类疗效差的肿瘤之一.深入了解脑胶质瘤的侵袭特征和血脑屏障/血瘤屏障的变化规律对提高其临床疗效具有举足轻重的作用.但是目前国内外对其的侵袭特征和血脑屏障/血瘤屏障的变化规律缺乏深入的了解.
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缓激肽对胶质瘤血瘤屏障体外模型中钙激活钾电流的作用
目的 建立胶质瘤血瘤屏障体外模型,研究缓激肽(BK)对胶质瘤血瘤屏障钙激活钾电流(Ikca)的作用,探讨BK开通血瘤屏障的机制.方法 条件培养和共培养,膜片钳全细胞记录.结果 条件培养的脑微血管内皮细胞(BMECs)形态无明显变化,胶质瘤C6细胞之间相互接触紧密.共培养的BMECs和C6细胞各自聚集,之间形成界面,1 μmol·L-1缓激肽使BMECs和C6细胞界面内钙激活钾电流下降.结论 1μmol·L-1的缓激肽抑制部分血瘤屏障体外模型BMECs和C6细胞的钙激活钾电流.
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血啉甲醚-光动力疗法(PDT)对大鼠脑胶质瘤血瘤屏障上p-糖蛋白的表达影响
目的 研究光动力作用后C6胶质瘤后,血瘤屏障上的p-糖蛋白(p-gp)的表达,观察光动力对脑胶质瘤血肿瘤屏障上的p-gp表达的影响.方法 体外培养C6胶质瘤细胞,按Peterson法,将C6胶质瘤细胞接种于大鼠右侧尾壳核,复制脑深部胶质瘤模型,2周后对鼠脑胶质瘤和鼠脑进行光动力处理,免役组织化学方法研究血瘤屏障上的p-糖蛋白的表达.结果 40例鼠脑胶质瘤模型,光动力处理组p-gp阳性表达率为10%,非光动力处理组p-gp阳性表达率为40%,提示光动力处理组与非光动力处理组之间存在有显著性差异(P＜0.05,χ2=4.8).结论 光动力作用后血瘤屏障上的p-gp阳性表达率降低.
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缓激肽开放血肿瘤屏障的作用及其与TNF-α、MAPK以及NF-κB的关系研究
目的 探讨缓激肽(BK)诱发胶质瘤细胞释放的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对体外血瘤屏障的影响机制.方法 缓激肽作用于C6细胞后,应用放射免疫法动态监测培养液内TNF-α的含量;构建体外血瘤屏障模型,观察BK作用于C6细胞后的条件培养液(C6CM)对屏障上脑微血管内皮细胞(BMEC)内丝裂素活化蛋白激酶(MAPK) mRNA的转录水平(RT-PCR技术)、NF-κB含量(免疫组织化学技术)及血瘤屏障通透性(伊文思蓝法)的影响;利用免疫荧光技术检测C6CM对体外血瘤屏障模型上occluding表达的影响.结果 缓激肽作用于C6细胞后,培养液内TNF-α的含量增加,于120 min时达高峰后减少.C6CM作用于体外血瘤屏障后,脑微血管内皮细胞的MAPK mRNA转录水平及NF-κB含量减少,且均于第120 min时达低水平后开始增加.与此同时,体外血瘤屏障紧密连接蛋白occluding的表达水平也呈相同的变化趋势.结论缓激肽可诱发C6细胞释放TNF-α,释放的TNF-α可能是通过减少BMEC的MAPK mRNA转录水平和NF-κB的含量而导致血瘤屏障上occluding的表达减少,进而引起血瘤屏障开放的.
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缓激肽开放血瘤屏障过程中诱发快速耐受性的机制探讨
目的 探讨缓激肽(bradykinin,BK)开放血瘤屏障过程中,HSF1和HSP70对BK诱发快速耐受性的影响.方法 首先通过立体定向法接种C6细胞制备恶性胶质瘤大鼠模型.模型制备成功后,经颈内动脉缓慢小剂量给予缓激肽(或生理盐水)10 μg·kg-1·min-1,动态观察肿瘤组织内热休克因子1(heat shock factor 1,HSF1)蛋白单体和三聚体的活性及热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)的表达(Western blot法).免疫组织化学技术检测血瘤屏障上紧密连接蛋白occludin的变化.利用伊文思蓝连续监测缓激肽处理后的C6恶性胶质瘤大鼠血瘤屏障的通透性,同时电镜观察血瘤屏障的病理学改变.结果 缓激肽作用于C6大鼠后,紧密连接增宽,血瘤屏障通透性增加,伊文思蓝渗出量分别较对照组增加了5.19 μg·g-1(0 min),5.06 μg·g-1(5min),11.35 μg·g-1(10 min,P＜0.05),21.54 μg·g-1(15min,P＜0.01),12.81 μg·g-1(30 min,P＜0.05),7.28 μg·g-1(60 min).肿瘤组织内HSF1蛋白三聚体活性和HSP70蛋白的表达逐渐增加,且分别于处理后的5 min和30min时达高峰(P＜0.01),与对照组相比),大值为对照组的2～3倍.免疫组化检测结果 发现,处理后的C6动物,其血瘤屏障的紧密连接蛋白occludin表达减少,15 min后逐渐增加.结论 缓激肽作用于血瘤屏障后,激活了HSF1并促进了hsp70蛋白的表达.增加的hsp70可能通过发挥分子伴侣作用来修复紧密连接蛋白,进而诱发快速耐受性.
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脑肿瘤血瘤屏障及其影像学评价手段的研究进展
自1885年德国微生物学家Ehrilich首次发现给动物静脉注射某些染料能使脑以外的器官染色现象以来,对于血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB)存在的认识已经有一百多年的历史了.近年来对血脑屏障的功能和血瘤屏障的结构和功能改变的研究日益深入,同时神经影像学尤其是磁共振成像的快速发展也为评价脑血管的结构、功能和血流动力学信息提供了在体、无创和连续的手段.
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缓激肽选择性开放血脑屏障的机制探讨
血脑屏障在保护大脑的同时也限制了药物的转运.而脑肿瘤患者,其血脑屏障功能虽然不全,但脑肿瘤与血管之间存在血脑肿瘤屏障,很大程度上限制了化疗药物进入脑肿瘤组织.因此,在化疗时,提高血脑肿瘤屏障的通透性是提高化疗药物治疗效果的关键.本文就血脑屏障和血肿瘤屏障的结构特点、功能,以及缓激肽对血肿瘤屏障选择性开放的机制等研究进展做一综述.
