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丹瓜方干预Apo E^-/-糖尿病模型小鼠脑组织IGF-1表达研究
目的 探讨丹瓜方对Apo E^-/-糖尿病模型小鼠脑组织胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor1,IGF-1)表达水平的影响,以探究丹瓜方防治糖尿病脑病的部分机制.方法 以链脲佐菌素(STZ)对Apo E^-/-小鼠塑造糖尿病模型.将成模后的小鼠按体质量分层,依照随机数字表随机分为模型组、丹瓜方组、吡格列酮组、联合组,每组8只.选取血糖正常的同龄同品系C57小鼠8只作为对照组.分组灌胃干预12周.ELISA法测定IGF-1表达.结果 与C57组IGF-1(19.89±0.95)ng/mL比较,其余各组均明显降低(P＜0.01);丹瓜方组(14.31±0.99)ng/mL和联合用药组IGF-1水平(11.58±0.92) ng/mL明显高于模型组(7.25±0.42)ng/mL;丹瓜方组IGF-1水平明显高于联合用药组(P＜0.01).结论 通过适度提升糖尿病鼠脑组织中IGF-1表达,可能是丹瓜方防治糖尿病脑病的部分机制.
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睫状神经营养因子对糖尿病大鼠海马胆碱乙酰转移酶表达及认知功能的影响
目的：探讨睫状神经营养因子（CNTF）对糖尿病（DM）大鼠海马胆碱乙酰转移酶（ChAT）表达及认知功能的影响及机制。方法50只SD大鼠随机分为正常对照组、DM组、DM＋DMSO组、DM＋CNTF组和DM＋CNTF＋AG490组，每组10只。腹腔注射建立链脲佐菌素（ STZ） DM大鼠模型，Open-field实验排除抑郁DM大鼠，Morris水迷宫测试大鼠逃避潜伏期和穿越目标区域次数，Western印迹以及免疫组化检测大鼠海马 ChAT蛋白水平，RT-PCR检测ChAT mRNA水平。结果与正常对照组相比，DM组、DM＋DMSO组及 DM＋CNTF＋AG490组逃避潜伏期延长（P＜0.05），穿越目标区域次数减少（P＜0.05），海马部位ChAT mRNA和蛋白的表达水平显著下降（P＜0.05）；与DM组相比，DM组＋CNTF组大鼠逃避潜伏期时间及穿越目标区域次数的成绩明显改善（ P＜0.05），海马部位ChAT mRNA和蛋白的表达水平明显升高（ P＜0.05）。结论 CNTF对 DM 大鼠认知功能有改善作用，其机制可能与通过JAK2／STAT3途径上调ChAT mRNA和蛋白表达水平有关。
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蛇床子素通过抑制PI3 K/Akt信号通路减轻糖尿病脑病的炎症反应
目的 探讨蛇床子素( OST)对糖尿病脑病的神经保护作用及其分子机制. 方法 应用水迷宫实验检测OST对糖尿病大鼠模型学习记忆的影响;应用试剂盒法检测不同实验组海马中胆碱酯酶(AChE)和胆碱乙酰基转移酶(ChAT)、炎症因子(包括 NF-κB p65、TNF-α和 IL-1β)和caspase-3的活性;应用Western印迹方法检测检测不同实验组海马中磷酸化Akt( p-Akt)蛋白的表达. 结果 OST改善了糖尿病大鼠模型的学习记忆能力,降低了糖尿病大鼠模型组海马中AChE和炎症因子(包括NF-κB p65、TNF-α和IL-1β)及cascapse-3的活性(P<0.01),提高了ChAT的活性(P<0.01),降低了p-Akt蛋白的表达(P<0.01). 同时,当使用LY294002阻断PI3K后,OST抑制炎症的作用更为明显,且进一步下调了 p-Akt蛋白的表达. 结论 OST对糖尿病脑病大鼠模型具有神经保护作用,这种保护作用可能是通过抑制PI3K/Akt信号通路减轻炎症反应来实现的,其可能成为临床上缓解糖尿病患者并发学习记忆障碍的新型治疗药物.
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糖尿病脑病大鼠脑PET/CT显像、胰岛素样生长因子受体及葡萄糖转运蛋白4的表达
目的 观察糖尿病脑病大鼠脑PET/CT显像、胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R)及葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的表达.方法 采用链脲佐菌素(STZ)诱导大鼠糖尿病模型,Morris水迷宫试验筛选糖尿病脑病大鼠模型,正常对照组,糖尿病组(排除脑病),糖尿病脑病组各随机选取8只,进行脑部PET/CT显像、免疫组化法检测脑组织IGF-1R及GLUT4表达.结果 与正常对照组及糖尿病组比较,糖尿病脑病组大鼠标准摄取值(SUV)显著降低(P＜0.01);IGF-1R表达显著增高而GLUT4显著下降(P＜0.01).结论 糖尿病脑病大鼠脑组织IGF-1R异常高表达,扰乱了脑部糖代谢的相关通路.
关键词： 糖尿病脑病 PET/CT 胰岛素样生长因子1型受体 葡萄糖转运蛋白4 -
尼莫地平对糖尿病大鼠模型认知功能的保护作用
目的 观察尼莫地平对糖尿病大鼠模型认知功能的保护作用.方法 随机将38只Wistar大鼠分为正常对照组、糖尿病组、尼莫地平治疗组.建立STZ糖尿病大鼠模型,尼莫地平干预12 w,Morris水迷宫测试其学习记忆能力,透射电镜观察海马CAI区突触超微结构.结果 尼莫地平治疗组与糖尿病组比较,Morris水迷宫测试中潜伏期明显缩短(P＜0.05),中心区停留时间百分比和通过原平台位置次数增加(P＜0.05),电镜下海马突触结构明显改善.结论 尼莫地平对糖尿病大鼠认知功能有保护作用.
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滋补脾阴法对糖尿病脑病大鼠皮质线粒体膜电位和活性氧的影响
目的：研究滋补脾阴法改善大鼠糖尿病脑病及其线粒体相关机制。方法 SD大鼠分为对照组，糖尿病脑病组（ DM组），滋补脾阴组（ZBPYR组），健脾益气组（BZYQ组）和滋补肾阴组（LWDH组）。水迷宫评价学习记忆能力，JC-1和 DCFH标记法检测线粒体膜电位（△Ψm）高低、活性氧（ROS）含量。结果 ZBPYR组水迷宫潜伏期低于DM 组（P＜0.01），BZYQ和 LWDH 组与DM 组无统计学差异 ZBPYR组△Ψm高于 DM组（P＜0.05），BZYQ和LWDH组△Ψm较DM组无统计学意义；DM组 ROS高于 ZBPYR组（P＜0.05），与 BZYQ和LWDH组相比无统计学意义。结论 ZBPYR提高△Ψm，降低ROS改善糖尿病脑病大鼠皮质线粒体功能，提高认知能力。
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NR2 B－Wnt3α－ADAM10信号通路与糖尿病脑病关系的研究进展
糖尿病脑病（ DE）是糖尿病引起的中枢神经系统损害，可引起认知功能障碍。糖尿病时大脑N－甲基－D－天冬氨酸受体（ NMDARs）表达异常，人们由此推断NMDARs在DE的发展过程中可能发挥重要作用〔1〕。 NMDARs的激活通过Wnt信号通路引起去整合素金属蛋白酶10（ADAM10）的变化，与认知功能密切相关〔2，3〕。本文就近年来关于NR2B－Wnt3α－ADAM10信号转导通路与DE的研究进展作一简要概述。
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一氧化氮在糖尿病脑病发病机制中的相关作用
一氧化氮（NO）被认为是连接糖尿病（DM）神经病变血管学说与代谢学说的桥梁，在DM 中枢神经病变的发生、发展中发挥重要作用。研究发现DM 脑病（DE）大鼠脑组织中一氧化氮合酶（NOS）活性增加，NO 水平升高，NOS mRNA 表达显著升高，过多的NO 导致神经元损害〔1，2〕。NO 的代谢失衡可导致DE 大鼠学习记忆功能减退。本文就NO 代谢失常在DE 发病机制中的作用做一综述。
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辣木籽对大鼠糖尿病脑病的神经保护作用
目的 初步探讨辣木籽对糖尿病脑病的神经保护作用.方法 将大鼠随机分为正常组、模型组和辣木籽组.除正常组外,模型组和辣木籽组腹腔注射链脲佐菌素65mg/kg复制糖尿病脑病模型.辣木籽组灌胃给予辣木籽0.2g/kg,其余两组给予等体积空白溶媒.连续给药8周.测试学习记忆功能、血糖、血清胰岛素水平和海马神经元损伤.结果 与模型组比较,辣木籽组血糖明显降低,认知障碍明显改善,神经元损伤亦见明显好转.结论 辣木籽对糖尿病脑病表现良好的神经保护作用,颇具进一步研究前景.
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自发性糖尿病模型KKAy小鼠海马的形态学改变及中药益气养阴散结复方对其影响
目的 观察自发性糖尿病模型KKAy小鼠海马的形态学改变及中药复方对其的影响.方法 选取雄性11 ～12周龄KKAy小鼠,将其随机分为模型组及中药组,同周龄雄性C57BL/6J小鼠为正常组.中药组灌服中药复方,模型组及正常组灌服等量蒸馏水,分别于实验的第4、8、12周末处死各组小鼠,通过光镜观察海马组织HE染色、计数海马CA1区神经元细胞数量.结果 第4、8、12周模型组与中药组海马CA1区海马神经元细胞数量与正常组相比,具有统计学意义(JP＜0.05).第8周末,海马CA1区神经元形态学发生变化,海马神经元数量减少.第12周末,模型组小鼠神经元细胞出现明显的形态异常,海马细胞排列紊乱,CA1区、齿状回部的多数神经元胞体、胞核出现显著病理性改变,海马神经元数量明显减少.中药治疗组海马组织的神经元细胞排列较整齐,第4、8周末仅见少量神经元细胞深染,第12周末部分神经元细胞发生形态学改变,明显轻于模型组,海马神经元细胞数量与模型组相比有统计学意义(P＜0.05).结论 18 ～ 20周龄的KKAy小鼠的海马组织开始出现较明显的神经元细胞损伤及减少的形态学改变,22 ～ 24周龄时,这种改变更为显著.该中药复方可有效的调节KKAy的糖脂代谢紊乱,干预和延缓KKAy小鼠海马组织的病理学改变.
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益智灵对糖尿病脑病小鼠血糖代谢及学习记忆功能影响的实验研究
目的:观察中药复方益智灵对糖尿病脑病小鼠学习、记忆功能的影响.方法:将70只健康雄性昆明种小鼠,随机分为5组,正常对照组、糖尿病脑病模型组、脑复康对照组、益智灵低剂量组、益智灵高剂量组,分别灌胃给药,每天1次,4周后,检测各组小鼠血糖的变化,并进行水迷宫行为学习记忆测试.结果:益智灵能显著改善糖尿病脑病小鼠学习、记忆障碍(P＜0.01),且随剂量增加作用更加显著.结论:益智灵能改善糖尿病小鼠学习、记忆能力,可用于糖尿病脑病的防治.
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生慧汤对糖尿病脑病模型大鼠认知障碍及神经病理改变的影响
目的 观察生慧汤(熟地黄、山茱萸、远志、酸枣仁、柏子仁等)对糖尿病脑病模型大鼠认知功能及神经病理改变的影响.方法 90只雄性SD大鼠,除空白组(n=15)外均给予高脂高糖饲料50 d,腹腔注射链脲佐菌素建立2型糖尿病脑病大鼠模型,随机均分为模型组、石杉碱甲组、吡拉西坦组、生慧汤低、高剂量组,给药30 d,Morris水迷宫法进行行为学测试和取血检测血糖,部分大鼠处死取脑制备海马组织匀浆,检测乙酰胆碱酯酶(AchE)、糖基化终末产物(AGEs)和乙酰胆碱转移酶(ChAT),其余大鼠取脑组织病理切片,并进行糖基化终末产物受体(RAGE)和核转录因子-κB (NF-κB)免疫组化染色.结果 生慧汤可明显缩短模型大鼠的逃避潜伏期和探索距离;显著延长目标象限游泳时间,增多站台穿越次数;降低空腹血糖,增加大鼠体质量;升高海马组织中ChAT活性,降低AchE活性及AGEs水平;免疫组化染色显示生慧汤组海马组织齿状回区RAGE和NF-κB表达减少.结论 生慧汤可明显改善糖尿病脑病模型大鼠认知障碍,胆碱能神经功能,海马组织病变,具有一定脑保护作用.
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胰高血糖素样肽1-受体/沉默信息调节因子1通路参与高糖诱导大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12细胞衰老
目的:探讨胰高血糖素样肽1-受体(GLP-1R)/沉默信息调节因子1(SIRT1)信号通路参与高糖诱导大鼠嗜铬细胞瘤细胞系(PC12)细胞衰老的机制.方法:培养PC12细胞用作神经细胞模型,采用β-半乳糖苷酶染色评价PC12细胞衰老情况;免疫印迹检测SIRT1、GLP-1R表达.结果:葡萄糖能剂量依赖性诱导PC12细胞衰老,并抑制SIRT1和GLP-1的表达,且均在葡萄糖(30 mmol/L,48 h)时效果明显.SIRT1激动剂白藜芦醇(10μmol/L)能抑制高糖促进PC12细胞衰老的作用,而SIRT1的特异性抑制剂splitomicin(10μmol/L)能阻断白藜芦醇的作用.GLP-1R的激动剂GLP-1 (10 nmol/L)能逆转高糖对SIRT1表达的抑制作用并缓解PC12细胞的衰老,而GLP-1R特异性拮抗剂exendin(9-39)则阻断了GLP-1的作用.结论:GLP-1R/SIRT1信号通路参与了高糖诱导的神经细胞衰老的作用.
关键词： PC12细胞 糖尿病脑病 衰老 沉默信息调节因子1 胰高血糖素样肽1-受体 -
利拉鲁肽对糖尿病大鼠海马神经元的保护作用及可能机制
目的 探讨利拉鲁肽对糖尿病大鼠海马神经元的保护作用及可能机制.方法 选取随机血糖≥11.1 mmol/L的13周龄SPF级健康雄性GK大鼠24只作为实验组,将其随机分为糖尿病组(n＝12)和利拉鲁肽组(n＝12).另选取与GK大鼠同周龄等体重的SPF级健康雄性Wistar大鼠10只作为正常对照组.适应性喂养2周后利拉鲁肽组给予利拉鲁肽( 400 μg·kg－1·d－1)皮下注射,对照组和糖尿病组给予等量生理盐水皮下注射,持续给药8周. 10周后记录大鼠的一般资料及生化指标. Morris水迷宫实验检测利拉鲁肽对糖尿病大鼠空间学习记忆的影响. HE染色观察海马神经元的形态. Western印迹法检测海马组织磷酸化(p)-IκB激酶(IκB kinase, IKK) β、p-NF-κB、NF-κB、Klotho、PRX2蛋白的表达.结果 Morris水迷宫实验显示利拉鲁肽可改善糖尿病大鼠的空间学习记忆能力. HE染色显示利拉鲁肽可明显减轻糖尿病大鼠海马神经元病理学损伤. Western印迹显示利拉鲁肽可抑制糖尿病大鼠海马组织NF-κB信号通路.糖尿病组海马组织Klotho蛋白表达显著低于对照组,PRX2蛋白表达高于对照组( t＝8.298、－7.398,均P<0.01),利拉鲁肽组海马组织Klotho、PRX2蛋白表达高于糖尿病组(t＝－13.059、14.113,均P<0.01),利拉鲁肽组海马组织Klotho蛋白表达与对照组相近(t＝－1.137,P>0.05),PRX2蛋白表达显著高于对照组( t＝－28.055,P<0.01) .结论 利拉鲁肽可能通过抑制糖尿病大鼠海马组织NF-κB信号通路,进而参与上调抗氧化蛋白Klotho、PRX2表达,减轻氧化应激,改善糖尿病大鼠海马神经元损伤,发挥神经保护作用,预防与延缓糖尿病脑病的发生.
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姜黄素促进海马神经发生改善糖尿病大鼠空间记忆损伤
目的：研究姜黄素对糖尿病脑病大鼠空间学习记忆障碍的改善作用及其机制。方法制备链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病脑病模型,以低、中、高剂量的姜黄素治疗12周,检测空腹血糖和胰岛素水平,Morris水迷宫检测姜黄素对糖尿病脑病认知障碍的改善作用,BrdU标记法检测姜黄素对糖尿病大鼠海马神经发生的影响,Western印迹法检测海马脑源性神经营养因子( BDNF)、环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的表达。结果姜黄素高剂量组明显降低糖尿病大鼠的血糖[(25.73±3.62对29.81±4.22) mmol/L,P<0.05]、升高血清胰岛素水平[(11.98±2.94对5.37±1.83) mU/L,P<0.05]。姜黄素显著改善糖尿病大鼠空间记忆障碍,促进糖尿病大鼠海马齿状回的神经发生(每张海马切片的BrdU阳性细胞数38.33±3.51对20.34±2.08,P<0.01),增加海马区BDNF的蛋白水平(P<0.05)和CREB的磷酸化(P<0.05)。结论姜黄素通过调控BDNF/CREB通路促进海马区神经发生,从而改善糖尿病脑病大鼠的空间记忆障碍。
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阿司匹林对糖尿病脑病大鼠认知功能及海马IGF-1R/p-IGF-1R表达的影响
目的 观察阿司匹林对糖尿病脑病大鼠认知功能、海马组织胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)及磷酸化胰岛素样生长因子1受体(p-IGF-1R)表达的影响,探讨阿司匹林可能的大脑保护作用机制.方法 大鼠随机分为正常对照组(Con)、阿司匹林对照组(Con+Asp)、糖尿病脑病组(DM)和阿司匹林治疗组(DM+ Asp),每组10只,后2组大鼠采用一次性腹腔注射链脲佐菌素(60 mg/kg)建立糖尿病脑病大鼠模型,建模成功1周后,Con+ Asp组和DM+ Asp组给予阿司匹林[10mg/(kg· d)]灌胃,Con组给以同等剂量生理盐水灌胃,持续14周.第14周时Morris水迷宫观察大鼠认知功能变化,蛋白质印迹法观察大鼠海马组织IGF-1R及p-IGF-1R表达的变化.结果 经阿司匹林治疗后,糖尿病大鼠认知功能得到改善:Morris水迷宫实验DM+Asp组逃避潜伏期短于DM组(P＜0.01);DM+ Asp组平台穿越次数、目的象限时间均多于DM组(P＜0.01或P＜0.05).H-E染色结果显示:DM+ Asp组海马神经元数量较DM组增多.与Con组相比,DM组海马区p-IGF-1R表达减少(P＜0.01),经阿司匹林治疗后糖尿病大鼠海马区p-IGF-1R表达增多(P＜0.01),但各组大鼠海马总IGF-1R蛋白水平差异无统计学意义.结论 阿司匹林可能通过调控IGF-1R信号通路对糖尿病脑病大鼠发挥脑保护作用.
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通络方剂对糖尿病大鼠海马组织氧化应激水平及其超微结构的影响
目的 观察通络方剂对糖尿病大鼠海马组织氧化应激水平及超微结构的影响,探讨糖尿病脑病的可能发病机制.方法 通过腹腔注射链脲佐菌素(60 mg/kg)制作糖尿病大鼠模型,72 h后测定尾静脉末梢血糖≥16.7 mmol/L为诱导糖尿病模型成功.将造模成功的大鼠分成糖尿病通络方剂干预组(DM+TLR组,予通络方剂0.4 g·kg-1·d-1)和糖尿病未干预组(DM组).DM组和正常对照组(CON组)每日均在同一时间以同等剂量蒸馏水一次性灌胃.12周后测定糖尿病大鼠血浆和海马组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性和脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量,并用电子显微镜观察海马神经元超微结构的变化.结果 与CON组比较,DM组和DM+TLR组大鼠体重显著减轻(P值均<0.01),血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)显著升高(P值均<0.01).DM组大鼠发病12周时海马组织神经元细胞质内空泡形成明显,细胞膜与周围分界不清.细胞核内染色质边集,电子密度增加,部分线粒体肿胀,嵴大部分消失,基质呈空泡状,粗面内质网腔有不同程度的扩张,出现脱颗粒;DM+TLR组神经元形态接近正常,细胞质内空泡形成明显减少,线粒体嵴变短,仍有部分排列紊乱,局部粗面内质网腔轻微扩张,但较DM组明显减轻.与CON组比较,DM组和DM+TLR组大鼠在观察终点血浆和海马组织内SOD、GSH-Px水平均显著降低(P值分别<0.01、0.05),MDA水平则显著升高(P值分别<0.01、0.05);与DM组比较,DM+TLR组血浆和海马组织内SOD、GSH-Px活性显著增加(P值均<0.01),MDA水平显著降低(P值分别<0.01、0.05).结论 通络方剂可以改善糖尿病大鼠海马组织氧化应激水平及超微结构,可能是通过减少自由基生成及提高抗氧化酶活性实现的.
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从肾论治糖尿病脑病浅议
糖尿病脑病的中医病因病机、临床表现与肾密切相关,致病因素为禀赋不足,脑髓失养;情志所伤,神明被扰;饮食失节,神机失用.发病机制乃肾虚精亏为本,痰瘀阻窍为标.临床治疗多从肾论治,填精益髓;补肾活血,益肾化痰.
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糖尿病脑病进展过程中多巴胺及去甲肾上腺素变化规律研究
目的：探讨糖尿病脑病（ DE）疾病进展过程中多巴胺（ DA）及去甲肾上腺素（ NE）的变化规律及调控机制，为DE的早期诊断提供有参考价值的疾病标志物。方法 SD大鼠随机分为2组，DE组大鼠一次性大剂量腹腔注射链脲佐菌素（ STZ，60 mg／kg）制备疾病模型，正常对照组大鼠给予等量的溶剂。每2周取实验动物的血浆、脑脊液、海马和皮质，高效液相串联质谱仪检测DA和NE在各组织中的浓度水平，实时定量 PCR检测脑组织中神经递质合成、代谢相关限速酶的表达。结果与正常对照组比较，DE组大鼠海马中的DA在STZ给药后第4周显著下调；而在脑脊液、血浆以及皮质中则分别于第6、8、10周出现具有统计学意义的下调趋势。 NE在海马中于第6周出现明显的下调趋势，差异有统计学意义；在皮质和脑脊液中于第8周开始显著下调；而在血浆中至第10周才开始出现具有统计学意义的下调趋势。多巴脱羧酶（ DDC）的表达在STZ大鼠的皮质和海马区域都有显著下调趋势，而儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ COMT）则表现为显著上调趋势，差异均具有统计学意义。结论儿茶酚胺类神经递质在DE疾病进展过程中发生了组织特异性的失调，神经递质合成代谢相关限速酶可能是神经递质在体浓度水平变化潜在的调节机制。
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益肾化痰祛瘀法治疗糖尿病脑病证治探讨
糖尿病脑病的概念形成于20世纪60年代,主要是指糖尿病引起或合并的认知功能损害.1型糖尿病脑病的发生主要责之于低血糖的反复发作.2型糖尿病脑病的发生则是多因素共同作用的结果,多数研究认为,该病与高血糖引起的血管病变及代谢紊乱继发脑部海马等结构发生突触可塑性及神经递质改变有关.中医学虽然没有糖尿病脑病的病名,但其临床表现在历代医学古籍中早有记载,如李杲<兰室秘藏>中记载消渴可出现"上下齿皆麻,舌根强硬,肿痛,四肢痿弱,……喜怒善忘"及<圣济总录>中有"消渴日久,健忘怔忡"等认知损害的症状记载.因此,我们在临证时,常将糖尿病脑病归属于中医的"健忘"、"呆病"等证的范畴.笔者临床常以补肾填精、营养脑髓以治本,化痰通窍、活血化瘀以治标,并根据具体情况,或治本为主,或治标为主,或标本兼顾.
