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消癌解毒方联合顺铂通过调控组蛋白去甲基化酶抑制4T1荷瘤小鼠肿瘤生长
目的:观察消癌解毒方联合顺铂抑制4T1荷瘤小鼠肿瘤生长的作用及机制.方法:BALB/c小鼠皮下接种4T1乳腺癌细胞形成荷瘤模型,分别单独给予顺铂(2 mg·kg-1)、消癌解毒方(1×104 mg·kg-1)及两者联合用药进行治疗,给药期间称量并记录小鼠体质量和瘤体积,15d后脱颈处死,剥离并称量瘤块质量,计算抑瘤率,苏木素-伊红(HE)染色观察心、肝、脾、肾和瘤块的病理情况,原位末端转移酶标记技术(TUNEL)观察肿瘤细胞凋亡情况并统计凋亡率,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肿瘤组织中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2),Bcl-2相关X蛋白(Bax),组蛋白去甲基化酶1(LSD1),组蛋白H3(Histone H3),组蛋白H3第4位赖氨酸二甲基化(Histone H3K4me2),组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化(Histone H3K9me2)的表达水平.结果:与模型组相比,顺铂给药组小鼠体质量均有下降,其中消癌解毒方+顺铂组较单用顺铂组体质量增加(P＜0.01);消癌解毒方+顺铂较单用顺铂更能缩小移植瘤体积,提高抑瘤率(P＜0.01);更明显提高了肿瘤细胞凋亡率(P＜0.05,P＜0.01);更明显下调肿瘤组织Bcl-2表达水平,上调Bax表达水平(P＜0.05,P＜0.01);各给药组均能下调LSD1蛋白的表达,增加组蛋白H3 K4,H3K9的二甲基化,消癌解毒方+顺铂组作用为明显(P＜0.05,P＜0.01).结论:消癌解毒方+顺铂用药对于4T1荷瘤小鼠抑瘤作用明显,其机制可能与下调组蛋白去甲基化酶水平有关.
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组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1在急性白血病的表达及其临床意义
本研究探讨组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific dernethylase 1,LSD1)在急性白血病的表达及其临床意义.采用Western blot方法半定量检测LSD1在HL-60和SHI-1白血病细胞株、不同病情(初诊、完全缓解、复发)急性白血病(acute leukemia,AL)患者及非恶性血液病对照者骨髓单个核细胞的表达水平.随访收集AL患者的临床资料,分析LSD1表达与临床预后的关系.结果表明,HL-60细胞和SHI-1细胞LSD1均呈阳性高表达,LSD1相对含量(LSDl/β-actin灰度比)分别为4.647±3.840和1.628±0.185(n=4);72例AL患者LSD1表达程度差异较大,阳性率为56.9％ (41/72),LSD1相对含量平均为1.053±1.976;17例非恶性血液病对照组LSD1阳性率为0％,LSD1相对含量为0.004±0.012.LSD1阳性率在急性髓系白血病(AML)或急性淋巴细胞白血病( ALL)患者初诊组(90.4％,77.8％)与难治/复发组(100％,100％)均高于完全缓解(CR)组(4.7％,0％)(p=0.000);LSD1相对含量在AML与ALL患者初诊组之间(1.177±1.646,1.275±1.845)、难治/复发组之间(2.050±2.470,4.107±3.676)或CR组之间(0.029±0.033,0.019±0.024)差异无统计学意义(p＞0.05);AL患者LSD1阳性率在初诊组(84.6％)与难治/复发组(100％)均高于CR组(3.8％),LSD1相对含量在初诊组(1.274±1.760)、难治/复发组(3.359±3.319)及CR组(0.027±0.031)均高于对照组(p＜0.01),其中难治/复发组高于初诊组与CR组(p＜0.01),初诊组高于CR组(p＜0.01).结论:LSD1过高表达与AL难治/复发有关,其表达水平能反映AL患者的病情,可成为对AL预后有提示作用的生物学标志.
关键词： 急性白血病 组蛋白去甲基化酶 赖氨酸特异性去甲基化酶1 -
组蛋白去甲基化酶JMJD2在绝经后骨质疏松症表达分析
目的 观察绝经后骨质疏松症患者组蛋白去甲基化酶JMJD2家族的变化及其对组蛋白甲基化(H3 K9me3、H3K36me3)水平的影响,揭示组蛋白去甲基化酶JMJD2家族与绝经后骨质疏松症的关系,为骨质疏松症的诊治提供新的思路.方法 选择年龄50至70岁因髋关节骨性关节炎行关节置换的绝经后患者,通过检测腰椎骨密度,收集10例绝经后骨质疏松症患者(实验组)和10例非骨质疏松症患者(对照组),术中提取股骨头松质骨标本,免疫组织化学、蛋白质印迹法检测骨组织中组蛋白去甲基化酶(JMJD2A、JMJD2B)和组蛋白甲基化(H3K9me3、H3K36me3)表达.结果 绝经后妇女JMJD2A、JMJD2B表达为弱阳性到阳性不等,骨质疏松症患者组表达水平低于非骨质疏松症患者组,组间差异具有统计学意义(P＜0.05);骨质疏松症患者组H3K9me3 、H3K36me3表达水平高于非骨质疏松症患者组,组间差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 绝经后骨质疏松症与组蛋白高甲基化状态相关,组蛋白去甲基化酶JMJD2A、JMJD2B能够降低骨质疏松的发生,组蛋白去甲基化酶JMJD2A、JMJD2B可能作为绝经后骨质疏松症的一种拈抗酶.
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组蛋白去甲基化酶PHD锌指蛋白8在肝细胞癌中的表达及其临床意义
目的 探讨组蛋白去甲基化酶PHD锌指蛋白8(PHF8)在肝细胞癌(HCC)中的表达及其与肝癌临床病理学特征和预后的关系.方法 采用免疫组织化学SABC方法检测60例肝细胞癌患者肿瘤组织、相应癌旁组织以及15例正常肝组织中PHF8蛋白的表达,分析PHF8表达情况与肝癌各临床病理特征的关系.结果 肝细胞癌中的PHF8表达阳性率为55.0％,明显高于相应癌旁组织及正常肝组织(阳性率分别为16.7％、6.7％)(P＜0.05).PHF8表达与肝细胞癌的肿瘤结节大小、数目、分化程度以及TNM分期密切相关(P＜0.05).PHF8阳性组5年无瘤生存率及总生存率均明显低于PHF8阴性组(P＜0.05).结论 PHF8表达上调在肝细胞癌的发生发展中起重要作用,与患者的预后密切相关,可为预测肝癌患者手术预后和复发提供重要的参考.
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甲状腺癌组织RBP2表达与临床病理因素相关性分析
目的:探讨110例甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)、20例结节性甲状腺肿(nodular goiter,NG)和23例癌旁组织(precancerous tissue,PT)中RBP2表达与临床参数的关系.方法:免疫组化SP法测定2009-01-12-2012 03-20济宁医学院附属医院收集的NG、PTC和PT组织中RBP2分布的位置、表达及与临床参数的关系.结果:PTC、NG和PT组织中RBP2的阳性表达差异有统计学意义,x2=-17.201,P＜0.001.在PTC组织中RBP2的阳性表达率为52.7％,弱阳性表达率为36.2％;在NG组织中RBP2阳性表达率为30.0％,其中83.3％为弱阳性表达;与PT组织相比,RBP2的表达差异有统计学意义,U=2.261,P=0.024.NG组织中RBP2的表达在年龄(U=-0.481,p=0.630)和性别(U=-0.825,P=0.409)方面差异均无统计学意义.PT组织RBP2弱阳性表达率为4.3％(1/23),RBP2的表达在年龄(U=-0.877,P=0.380)、性别(U=-0.594,P=0.552)、临床分期(U=-1.369,P=0.171)和淋巴结转移(U=-0.802,P=0.423)差异均无统计学意义.PTC组织与PT组织相比,两者差异有统计学意义,U=-4.149,P＜0.001;与NG组织相比,两者差异有统计学意义,U=-2.085,P=0.037.PTC组织中无淋巴结转移组RBP2的阳性率与淋巴结转移组之间差异无统计学意义,U=-1.432,P=0.152;RBP2的表达在性别(U=-0.777,P=0.437)、临床分期(U=-1.726,P=0.084)和年龄(U=-1.236,P=0.216)之间差异无统计学意义.结论:RBP2是甲状腺肿瘤发生早期及恶性转化的重要标志,其表达的增加可以视作是判断甲状腺肿瘤发生的重要临床参考指标.
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卵巢肿瘤组织LSD1过表达临床意义分析
目的 探讨卵巢浆液性乳头状癌、卵巢浆液性囊腺瘤和癌旁组织中赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1,LSD1)蛋白的表达及其与临床病理参数的关系.方法 103例卵巢浆液性乳头状癌、20例卵巢浆液性囊腺瘤及33例癌旁组织均取自2010-03-01-2013-02-02济宁医学院附属医院手术切除标本.应用免疫组化(SP法)检测卵巢浆液性乳头状癌、卵巢浆液性囊腺瘤和癌旁组织中LSD1蛋白表达.结果 LSD1的表达均位于细胞核内,卵巢浆液性乳头状癌组织LSD1阳性表达率为93.20％,卵巢浆液性囊腺瘤组织为90.00％,癌旁组织为39.39％,差异有统计学意义,x2 =50.339,P＜0.001.卵巢浆液性乳头状癌组织中LSD1的阳性表达率高于卵巢浆液性囊腺瘤组织(z=-3.964,P＜0.001)及癌旁组织(z=-6.409,P＜0.001);卵巢浆液性囊腺瘤组织中LSD1表达则明显高于癌旁组织,z=-3.095,P=0.002.卵巢浆液性乳头状癌组织有淋巴结转移的LSD1阳性表达率为98.04％,与无淋巴结转移的阳性表达率88.46％相比,差异无统计学意义,z=-1.402,P=0.161;且LSD1的表达在不同年龄、病理分级和临床分期等方面差异均无统计学意义,P值均＞0.05.结论 LSD1在卵巢肿瘤发生的早期阶段即起重要作用,是卵巢肿瘤发生的高风险因素;LSD1在免疫组化染色中的得分有助于卵巢浆液性乳头状癌的诊断.
关键词： 卵巢肿瘤 赖氨酸特异性去甲基化酶1 组蛋白去甲基化酶 免疫组织化学 -
甲状腺癌组织LSD1表达临床意义分析
目的:探讨LSD1与甲状腺癌发生发展的关系.方法:免疫组化SP法测定LSD1在甲状腺癌组织中的表达、分布及与临床参数的关系.结果:在甲状腺组织中LSD1阳性表达位于核内.甲状腺癌组织中LSD1的阳性表达率为94.7％,癌旁组织为34.8％,两者比较,U=-5.575,P=0.000；甲状腺腺瘤表达率为73.3％,与癌组织比较,U=-3.190,P=0.001；而甲状腺腺瘤则高于癌旁组织,U=-2.286,P=0.022.LSD1的表达在淋巴结转移组(94.1％)与非淋巴结转移组(95.0％)比较差异无统计学意义,U=-0.364,P=0.716;且LSD1的表达在不同性别、发病年龄及临床分期等方面差异均无统计学意义,P值均＞0.05.结论:LSD1是甲状腺肿瘤发生、发展的早期标志,其表达的增加可作为判断甲状腺肿瘤发生及恶性转化的重要临床参考指标.
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组蛋白去甲基化酶KDM2B在小鼠磨牙及颌骨发育中的时空表达
目的 观察组蛋白去甲基化酶KDM2B在小鼠下颌第一磨牙及下颌骨发育过程中的时空表达模式,初步探讨其在牙齿及颌骨发育中的作用及功能.方法 采用免疫组织化学方法观察KDM2B在ICR小鼠下颌磨牙及颌骨发育中的时空表达模式,并对其表达水平进行半定量分析.结果 E13天,KDM2B在成釉器中表达明显;E15～E19天,KDM2B在成釉器、牙乳头、牙囊普遍表达;P2天,KDM2B在成牙本质细胞中明显表达,在成釉细胞和牙乳头细胞内亦有表达;P14天,KDM2B在成熟的成釉细胞和近根尖区的成牙本质细胞中表达明显.在E13～E16天的过程中时,KDM2B在Meckel软骨内的表达由弱到强,在E16～E19天Meckel软骨内的表达趋于稳定,在周围的间充质细胞及新形成的骨基质内均有明显表达.结论 KDM2B可能参与早期成釉器细胞的增殖、晚期成釉细胞、成牙本质细胞的分化及釉质和牙本质基质的分泌,同时还可能与Meckel软骨细胞的退化、成骨细胞的分化以及骨基质的形成有关.
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组蛋白去甲基化酶KDM4B促进根尖牙乳头干细胞中成骨和成牙本质分化
目的 研究组蛋白去甲基化酶KDM4B对根尖牙乳头干细胞定向分化能力的影响.方法 人重组骨形成蛋白4(BMP4)刺激根尖牙乳头干细胞后检测KDM4B的表达；利用慢病毒转染过表达或者基因敲除KDM4B进行获得性或丧失性功能研究.通过检测碱性磷酸酶(ALP)活性、茜素红染色、钙离子定量分析研究根尖牙乳头干细胞体外成骨和成牙本质分化能力.结果 BMP4促进根尖牙乳头干细胞KDM4B的表达.基因敲除KDM4B抑制根尖牙乳头干细胞ALP活性及体外矿化能力、促进转录因子PPAR-gamma的表达.过表达KDM4B增强根尖牙乳头干细胞ALP活性和体外矿化能力.结论 组蛋白去甲基化酶KDM4B具有促进根尖牙乳头干细胞成骨和成牙本质分化的潜能.
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组蛋白去甲基化酶JMJD3在小鼠牙发育中的表达
目的 研究组蛋白去甲基化酶JMJD3在牙发育过程中的表达.方法 采用免疫组织化学方法观察小鼠胚胎E14~18天及出生后P1~P3磨牙牙胚中组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达.结果 JMJD3表达于细胞核内,包括上皮性细胞和间充质细胞.在小鼠磨牙牙胚发育的蕾状期(E14)和帽状期(E16),JMJD3在牙蕾上皮,成釉器内釉细胞、外釉细胞、星网状细胞中弱表达.在小鼠磨牙牙胚发育的钟状期(E18),JMJD3在成釉器的外釉细胞层,内釉细胞层,中间层、星网状层及邻近间充质细胞内呈强阳性表达.在小鼠磨牙牙胚发育钟状晚期(P3), JMJD3在成釉细胞、成牙本质细胞及邻近间充质细胞呈强阳性表达.结论 JMJD3在小鼠牙发育过程中呈时空特异性表达,提示JMJD3参与小鼠磨牙的发育.
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组蛋白去甲基化酶KDM6A促进骨髓间充质干细胞成骨分化研究
目的 研究组蛋白去甲基化酶KDM6A对骨髓间充质干细胞成骨定向分化能力的影响.方法 构建Flag-KDM6A慢病毒表达质粒.利用慢病毒转染构建稳定过表达KDM6A的骨髓间充质干细胞.碱性磷酸酶活性实验检测成骨分化早期指标-碱性磷酸酶活性.茜素红染色及钙离子定量分析检测干细胞体外矿化能力.实时定量RT-PCR检测成骨分化相关基因-骨桥蛋白和骨钙素的表达.结果 过表达KDM6A促进骨髓间充质干细胞碱性磷酸酶活性、骨髓间充质干细胞体外矿化能力以及骨桥蛋白和骨钙素的表达.结论 组蛋白去甲基化酶KDM6A具有促进骨髓间充质干细胞成骨分化的潜能,可以作为一个候选的靶基因用于骨组织工程技术,促进骨组织再生.
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组蛋白去甲基化酶JMJD3与UTX在Meckel's软骨发育过程中的表达
目的 研究组蛋白去甲基化酶JMJD3与UTX在Meckel's软骨发育过程中的表达.方法 采用免疫组织化学方法观察小鼠胚胎期Meckel's软骨及其周围细胞凝聚区组蛋白去甲基化酶JMJD3与UTX的表达.结果 JMJD3与UTX均表达于细胞核内.JMJD3在软骨细胞内随着软骨细胞的发育成熟其表达由强变弱;UTX表达则是由弱变强.在Meckel's软骨周围细胞凝聚区,小鼠胚胎初期,JMJD3及UTX弱表达;细胞分化期JMJD3与UTX表达增强.结论 JMJD3及UTX参与Meckel's软骨细胞增殖、分化的发育过程,推测JMJD3及UTX参与下颌骨的发育.
关键词： 组蛋白去甲基化酶 Jmjd3 UTX Meckel's软骨 -
组蛋白去甲基化酶KDM5A在人牙髓细胞及成牙本质细胞分化中的表达
目的：探讨组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5A在人牙髓细胞(hDPC)中的表达模式及成牙本质分化诱导对其表达量的影响。方法体外培养hDPC,实时荧光定量聚合酶链反应和Western blot检测第1代至第8代(P1~P8代)hDPC中KDM5A mRNA和蛋白的表达量；免疫荧光检测KDM5A在hDPC中的分布；对P3代细胞进行成牙本质分化诱导,于第7天和第14天分别检测KDM5A mRNA和蛋白的表达水平。结果体外传代培养hDPC中可检测到KDM5A的表达,KDM5A mRNA和蛋白量均呈先增加后减少的趋势；hDPC细胞质及细胞核中均表达KDM5A；成牙本质向分化诱导7和14 d, KDM5A mRNA和蛋白量高于未诱导组细胞,诱导14 d表达量高于诱导7 d(P<0.05)。结论 hDPC表达KDM5A,矿化诱导可提高KDM5A的表达。
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肺癌mdig基因对组蛋白H3及H4部分位点赖氨酸残基甲基化状态的作用
目的 研究肺癌mdig基因对组蛋白H3及H4部分位点赖氨酸残基甲基化状态的作用,为肺癌的诊断和治疗建立基础.方法 随机选择2010年12月～2015年12月我院收治的肺癌患者200例(病例阶段为T1～T4期)作为本次研究的对象,对患者癌组织和癌旁组织中UTX与Rb的mRNA和蛋白质含量进行检测,同时检测肺癌及癌旁组织中H3K27me3和Rb蛋白含量以及UTX去甲基化酶活性,以确定UTX表达及功能异常在肺癌发生、发展和预后中的作用.结果 肺癌患者不同病理期的癌组织和癌旁组织中UTX与Rb的mRNA和蛋白质含量不同,肺癌患者肺癌组织及癌旁组织中H3K27me3和Rb蛋白含量以及UTX去甲基化酶活性差异有统计学意义(P＜0.05),对肺癌mdig基因肺癌细胞中的H3K27me3含量进行检验,沉默mdig肺癌细胞、过表达mdig肺癌细胞中H3K27me3含量无明显变化(P＞0.05).结论 组蛋白去甲基化酶、UTX、Rb,在肺癌组织的发生和发展中发挥着重要的作用,其可以抑制肿瘤细胞的发展,控制癌细胞的扩散,加强对组蛋白H3及H4部分位点赖氨酸残基甲基化状态的检测和研究,对肺癌的治疗和诊断有重要的意义.
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Jmjd3基因慢病毒干扰载体的构建及其去H3K27三甲基化作用研究
目的 构建针对小鼠Jmjd3基因的RNAi慢病毒载体,感染小鼠骨髓间充质干细胞(mouse bone marrow mesenchymal stem cells,mBM-MSCs)后观察其对Jmjd3基因表达的影响及对组蛋白H3K27me3的去甲基化作用.方法 根据Jmjd3mRNA序列设计并合成3对shRNA寡核苷酸片段,退火形成双链并连接入PLL3.7慢病毒干扰载体,双酶切和DNA测序鉴定重组克隆,重组质粒与其他3种辅助包装质粒(pRsv-REV,pMDlg-pRRE,pMD2G)共转染293T细胞生产病毒液,病毒液感染mBM-MSCs,荧光定量PCR和Western blot检测目的基因Jmjd3的表达,筛选出有效的干扰序列.Western blot检测组蛋白H3 K27 me3的表达量,分析Jmjd3的生物学功能.结果 双酶切和测序结果证实Jmjd3基因shRNA序列正确插入慢病毒载体.荧光定量PCR和Western blot结果显示,感染后Jmjd3表达显著下调,与空载体对照组相比,Jmjd3-shRNA1组、Jmjd3-shRNA2组和Jmjd3-shRNA3组分别下调88.9％ (P ＜0.001)、67.9％ (P ＜0.001)和72.4％ (P ＜0.001),Jmjd3-shRNA1组为佳干扰组.Western blot结果显示干扰Jmjd3之后,H3K27me3的表达较空载体对照组升高.结论 成功构建了针对小鼠Jmjd3基因的慢病毒干扰载体,并能有效抑制mBM-MSCs中Jmjd3基因的表达,Jmjd3具有组蛋白H3K27me3的去甲基化作用.
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组蛋白去甲基化酶的研究进展
第一个组蛋白去甲基化酶(LSD1)的发现证实组蛋白的甲基化修饰并非永久性组蛋白标记,而是一个动态可调节过程.该酶通过催化去除组蛋白N末端赖氨酸上的甲基,参与染色质功能的调节,并与某些疾病,特别是和癌症的发生发展密切相关.本文主要就组蛋白去甲基化酶的催化机制及生物学功能进行文献调研与追踪,并加以归纳整理,旨在更深入的认识和探究组蛋白去甲基化酶提供理论参考.
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雷公藤内酯醇对多发性骨髓瘤U266细胞组蛋白去甲基化酶的调节作用
目的 研究雷公藤内酯醇对多发性骨髓瘤U266细胞组蛋白去甲基化酶的影响,探讨其表观遗传调控作用.方法 采用MTT法检测细胞增殖活性:Annexin V-FITC/PI双标法流式细胞术检测细胞凋亡;RT-PCR法检测U266细胞组蛋白赖氨酸去甲基化酶1 (LSDI) mRNA、组蛋白去甲基化酶(JMJD2B)mRNA表达的变化;激光共聚焦显微技术观察LSDI亚细胞定位情况及蛋白量的变化;Western blotting法检测在雷公藤内酯醇干预下LSD1和JMJD2B蛋白表达的变化.结果 雷公藤内酯醇以剂量、时间相关方式抑制U266细胞增殖,与细胞培养24 h的IC50为153.2 nmol/L;以剂量相关方式诱导U266细胞凋亡,雷公藤内酯醇80 nmol/L作用U266细胞24 h后,细胞出现典型的凋亡形态学改变,总凋亡率达32.9％.;以剂量相关方式抑制JMJD2B蛋白的表达,同时促进LSD1蛋白表达.结论 雷公藤内酯醇在抑制U266细胞增殖、诱导其凋亡的同时,明显改变LSD1、JMJD2B的表达,其诱导U266细胞凋亡和抗肿瘤效应可能与其调节LSD1、JMJD2B表达有关.
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含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶和调控细胞G1/S期转换的基因之间的关系在癌症发病机制中的作用
含有Jumonji C结构域的组蛋白去甲基化酶(JHDM)可调控多种基因的转录,影响细胞周期进程,参与癌症发生.本文就JHDM和调控细胞由DNA合成前期向DNA合成期转换的基因的关系作一综述.
关键词： Jumonji C结构域 组蛋白去甲基化酶 细胞周期 G1/S期转换 -
组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在肿瘤治疗中的应用进展
组蛋白去甲基化酶LSD1的发现揭示了组蛋白赖氨酸的甲基化与其他化学修饰如乙酰化、泛素化等一样，是动态调节的过程。 LSD1控制基因转录的激活和抑制以及p15、p19、p21、p53等抑癌基因的活性，在癌症的发生和发展中起着重要的作用，是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白。
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组蛋白甲基化在肿瘤低氧反应中的作用
多数实体肿瘤内存在低氧甚至无氧区,细胞对低氧的反应主要受低氧诱导因子(HIF)调节.表观遗传在低氧反应中发挥核心作用,而组蛋白甲基化是表观遗传修饰的方式之一,组蛋白去甲基化酶的发现证实组蛋白甲基化修饰是一个可逆过程.JMJD家族是一类重要的组蛋白去甲基化酶,低氧通过上调部分JMJD蛋白,调节特定靶基因的表达,从而促进肿瘤的发生、发展,这为肿瘤治疗提供了潜在的新靶点.
